趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在前列腺癌嗜神经浸润过程中的作用及相关机制

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前列腺癌是许多西方国家男性发病率最高,死亡率位居第二的恶性肿瘤。我国近年来随着人口老龄化,饮食及生活条件的改善,前列腺癌的发病率有明显增加的趋势。目前前列腺癌的主要治疗手段为以手术为主,辅以放、化疗和内分泌治疗,患者五年生存率有了较大提高,但仍有部分晚期患者由于复发和转移而死亡。肿瘤的嗜神经浸润是指肿瘤细胞易包绕神经纤维并进入神经组织内浸润生长。前列腺癌可侵犯盆腔内的一些重要神经,给患者带来剧烈疼痛而且影响排尿和生殖功能,降低患者的生存质量。前列腺癌的嗜神经浸润还与前列腺癌局部复发、转移关系密切,影响患者预后。2001年,有学者提出趋化因子及其受体在肿瘤的趋化性定向转移中可能发挥着重要作用,很快引起学术界的广泛重视。趋化因子及其受体在肿瘤器官特异性转移过程中的作用开始成为肿瘤研究的热点,而其中以CXCL12-CXCR4的研究最为深入,CXCL12及其受体CXCR4在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤等肿瘤的器官定向转移中具有相当重要的作用。迄今为止尚未见文献报道CXCL12-CXCR4在前列腺癌侵犯神经过程中的作用及相关分子机制,本研究拟阐述CXCL12-CXCR4在前列腺癌嗜神经过程中的作用及相关机制。目的:阐述CXCL12-CXCR4、基质金属蛋白酶和神经生长因子在前列腺癌嗜神经浸润过程中的作用并探讨相关机制。为临床治疗前列腺癌嗜神经浸润提供实验依据,降低肿瘤的复发和转移。方法:体外培养前列腺癌PC3细胞,利用Transwell观察外源性CXCL12及其特异性受体拮抗剂AMD3100对Pc3细胞侵袭性的影响。建立前列腺癌动物移植瘤模型,利用免疫组织化学技术检测外源性CXCL12及AMD3100对前列腺癌组织周围神经生长情况及瘤组织中CXCL12、CXCR4、MMP-2、MMP-9、NGF表达的影响,探讨CXCL12-CXCR4在前列腺癌嗜神经过程中的相关分子机制。采用免疫组化染色方法检测人前列腺癌组织中CXCL12和CXCR4、MMP-2、MMP-9的表达、分布特点。结果:Transwell细胞侵袭性实验中,外源性CXCL12明显增加PC3细胞的侵袭性,而AMD3100明显抑制瘤细胞的侵袭能力,组间存在显著差异(P<0.05)。动物实验研究结果表明,三个处理组肿瘤组织周围近瘤神经平均数从少到多依次为AMD3100组、对照组、CXCL12组,且组间的差别均具有统计学意义(P<0.05)。CXCL12组和对照组中肿瘤组织周围近瘤神经平均数均较远瘤平均神经数多。三个实验组中CXCL12、CXCR4,MMP-2、MMP-9,NGF的阳性表达率由高到低依次为CXCL12组、对照组、AMD3100组,且组间差异均有统计学意义(P<0.05)。前列腺癌组织中CXCL12、CXCR4、MMP-2、MMP-9表达阳性率均较前列腺增生组织明显升高(P<0.05)。结论:CXCL12及其受体CXCR4在前列腺癌组织中表达增高,CXCL12-CXCR4与基质金属蛋白酶系统共同作用,增强前列腺癌细胞的侵袭能力,促进前列腺癌细胞嗜神经浸润。CXCL12-CXCR4上调前列腺癌细胞NGF的表达,刺激瘤组织周围神经生长,促进嗜神经浸润。另外,本研究结果还表明CXCR4特异性抑制剂AMD3100能够有效抑制CXCL12-CXCR4的作用进而抑制前列腺癌嗜神经浸润。
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