数据统计显示,癌症的发病率和死亡率呈现每年上升的趋势,开发具有明确靶标的抗癌药物是新药研发的热点。胃泌素释放肽受体（GRPR）在多种癌症中过度表达,因此可作为一个潜在的抗癌药物靶点。现有的GRPR抑制剂多以大分子肽类为主,而多肽类药物由于吸收和稳定性差,在癌症治疗的临床疗效并不理想。另一方面,GRPR的三级结构未被解析,难以通过计算机辅助药物设计从头设计小分子GRPR抑制剂。小分子GRPR抑制剂的代表是PD176252,然而其存在毒性大,抗癌活性低,合成产率低等缺陷。本文基于近几年解析的蛋白模板5C1M、6B73和4BUO,通过多模板序列比对,建立了GRPR的同源模型,并用现有化合物评估了模型的可靠性。通过分析GRPR模型与PD176252的结合模式,基于生物电子等排体原理,设计并合成了30个具有噁二唑、噁二唑硫醚和噻二唑硫醚骨架的系列化合物。对化合物进行了四种癌细胞和一种正常细胞的体外活性评价,噁二唑硫醚类骨架大多具有较好的活性,尤其是6m(HGC-27 celluar IC50=0.37±0.04μM)以及6h(HGC-27 celluar IC50=0.98±0.13μM),高于阳性对照PD176252和顺铂,且对癌细胞的选择性也高于对照。最优化合物6m被证实以凋亡机制促进癌细胞死亡。分子对接预测了6m与GRPR的结合模式,表明6m的噁二唑与Arg100与Arg308形成了氢键和共轭作用,硫醚与Arg308形成了π-sulfer键,从而增强了与受体蛋白的结合。此外,竞争性结合实验证实系列化合物是GRPR抑制剂,最优化合物6m的亲和力高于阳性对照PD176252。