研究目的:糖脂代谢紊乱在肥胖及肥胖相关疾病如糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的发生发展中起重要作用,而规律的有氧运动能改善、逆转紊乱的糖脂代谢,但其机制目前尚未被完全阐明。雄激素是一种类固醇类性激素,主要通过与雄激素受体（androgen receptor,AR）结合发挥其生物学作用。近年来的研究发现,雄激素/AR除了可促进和维持男性或雄性动物的第一第二性征、肌肉质量和力量以及骨代谢的稳态之外,还在维持糖脂代谢的稳态中发挥重要作用,并日益受到关注。运动调控雄激素及AR的水平从而增强运动表现的研究报道较多,但雄激素/AR在有氧运动改善肥胖及肥胖相关疾病糖脂代谢中作用的研究很少,更未见AR调控糖脂代谢作用机制的报道。雄激素/AR能调控糖脂代谢关键酶磷酸烯醇式丙酮酸激酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase,PEPCK）,而PEPCK促进糖异生、增加血糖水平。因此,本文旨在探究雄激素/AR在有氧运动改善肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠糖脂代谢紊乱中的作用及机制,以丰富对运动防治肥胖及其相关疾病机制的认识。研究方法:136只6周龄SD雄性大鼠随机分为普通饮食组（n=26）和高脂饮食组。经过8周的高脂饮食、高脂饮食合并链脲佐菌素或合并维生素D₃分别建立肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠模型。将建模成功的大鼠随机分为肥胖组（obesity,OB）、肥胖运动组（EOB）、动脉粥样硬化组（atherosclerosis,AS）和动脉粥样硬化运动组（EAS）,每组8只;以及糖尿病组（diabetes mellitus,DM）和糖尿病运动组（EDM）,每组10只。另有26只普通饮食组大鼠,8只颈部皮下包埋AR拮抗剂氟他胺（Flutamide）缓释片,组成氟他胺包埋组;8只做颈背部切口,即假手术组（Sham）,以及10只组成安静对照组（CON）。所有运动组大鼠进行4周中等强度跑台运动,运动方案为:第1周:跑速15 m/min,持续30 min;第2周:15 m/min,60 min;第3周:20 m/min,60 min;第4周:20 m/min,90 min。每周运动6次。每周测量大鼠的体重、进食量和空腹血糖水平。大鼠完成最后一次运动后的36 h麻醉并处死大鼠,收集血清及肝脏、腓肠肌和肾周脂肪等样本。采用双试剂直接法、ELISA和Western blot方法分别检测大鼠空腹血糖血脂水平、血清睾酮和胰岛素水平以各组织的AR、PEPCK蛋白表达水平。研究结果:1.OB、DM和AS大鼠模型的成功建立OB大鼠的体重大于对照组大鼠平均体重的120%（647±35.68 vs 523±33.89g）,DM大鼠FBG（15.50±3.76 vs 5.56±0.46 mmol/L）和FINS（22.60±4.74 vs8.85±1.77μIU/ml）水平显著升高、且出现“三多一少”典型糖尿病症状;而AS大鼠的主动脉血管壁增厚和平滑肌细胞增生,并出现红色粥样斑块。以上结果表明成功建立了OB、DM和AS大鼠模型。2.4周有氧运动改善OB、DM和AS大鼠的血糖血脂水平、减轻疾病症状与CON组相比,OB、DM和AS大鼠均出现血糖（血清胰岛素增加、胰岛素抵抗）和血脂的异常（TC、TG和LDL水平均升高）,以DM大鼠最为严重,且DM大鼠还出现FBG升高和HDL的下降。有氧运动显著改善、甚至逆转OB、DM和AS大鼠的上述异常指标,即EOB大鼠的FINS、胰岛素抵抗、TG和LDL水平,EAS大鼠的LDL水平以及EDM大鼠的FBG、FINS、胰岛素抵抗、TC、TG和LDL水平均显著降低。此外,有氧运动还显著减轻了疾病症状,包括降低OB大鼠的体重（EOB大鼠的体重在运动第三周下降到对照组大鼠的平均水平,从641.88±34.77 g降到593.25±39.93 g）、改善DM大鼠的FBG、“三多一少”症状（饮食摄入减少和体重下降减缓等）和减轻AS大鼠的主动脉病损。3.OB、DM和AS大鼠的血清睾酮水平及其与血糖血脂水平的相关性分析,以及有氧运动对血清睾酮的影响与CON组比较,OB、DM和AS大鼠的血清睾酮水平均显著下降,但组间无显著差异。与各自疾病组比较,EOB和EAS大鼠的睾酮水平显著增加,EDM大鼠无显著变化。在大鼠血糖血脂指标和血清睾酮相关性分析中,LDL、TG水平与睾酮水平呈显著负相关,且在对睾酮水平极值的OB、EAS和EDM大鼠血糖血脂水平分析中发现睾酮极小值大鼠有较高的TC、TG、LDL和FBG水平,而在睾酮极大值大鼠,上述血糖血脂水平则显著低于该组的平均水平。4.有氧运动对OB、DM和AS大鼠的肝、腓肠肌和脂肪AR蛋白水平的影响与CON组比较,OB（肝、腓肠肌）、DM（肝）和AS（腓肠肌）大鼠的AR蛋白水平显著下降,OB和AS大鼠脂肪组织的AR均无明显变化;4周有氧运动显著升高EOB（腓肠肌、脂肪）、EDM（肝脏）和EAS（肝脏、腓肠肌）大鼠的AR蛋白水平,但未发现EOB大鼠肝脏和EDM大鼠腓肠肌AR的显著变化。5.AR拮抗剂氟他胺对正常大鼠血糖血脂、血清胰岛素和睾酮水平的影响与Sham组大鼠比较,AR拮抗剂氟他胺包埋大鼠的TC、TG和LDL水平显著升高,而FINS、FBG有上升趋势（无统计学差异）,提示AR调控大鼠的血糖血脂水平。6.有氧运动对OB和DM大鼠肝、腓肠肌糖脂代谢关键酶PEPCK蛋白水平的影响与CON组比较,OB大鼠的腓肠肌、DM大鼠的肝和腓肠肌的PEPCK蛋白水平显著升高。有氧运动显著降低EOB和EDM大鼠的腓肠肌和肝PEPCK蛋白水平。研究已报道PEPCK的表达能被过氧化物增殖因子活化受体γ（PPARγ）调控,而PPARγ能被AR调控。此外,我们前期的研究已证实,4周有氧运动改善OB和DM大鼠的糖脂代谢紊乱的作用与其增加PPARγ及其靶基因糖脂代谢关键酶脂肪甘油三酯水解酶（ATGL）和脂蛋白脂酶（LPL）的水平有关。研究结论:1.雄激素/AR水平低下与肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化雄性大鼠血糖血脂异常有关。2.4周有氧运动所致雄激素/AR水平的增加与运动改善上述疾病大鼠的血糖血脂有关,且雄激素/AR可能通过调控糖脂代谢关键酶如PEPCK实现该作用。