酸敏感离子通道(ASICs)是一类由胞外酸化所激活的阳离子通道，广泛分布于中枢和外周神经元，参与突触可塑性、学习和记忆，并在伤害性感受、机械感受、化学感受，脑缺血、心肌缺血、癫痫以及神经系统炎症等疾病的发生发展过程中发挥着重要的作用。因此，ASICs代表了神经系统相关疾病新的药物治疗靶标，对于ASICs激活和敏化机理的研究将有助于构建以该离子通道为靶点进行合理药物设计的理论基础。　　 由于质子（H+）介导的ASIC通道的激活表现出快速脱敏的性质，目前的质子感受门控机理尚无法完全解释ASIC长时程的生理和病理功能，因此寻找非质子的ASIC配体代表一个全新的研究方向。通过电生理方法，对数百个小分子化合物进行筛选，发现小分子2-胍基-4-甲基喹唑啉（GMQ）可导致ASIC3通道持续激活。利用GMQ作为分子探针，结合化学合成与修饰，突变体分析和共价修饰分析，系统研究了GMQ配体的结构一活性关系以及通道的非质子配体结合域。借助急性分离脊髓背根神经节细胞培养和ASIC1以及ASIC3基因敲除小鼠模型，进一步探讨了非质子配体激活ASIC3通道的生理和病理意义，发现ASIC3基因缺失小鼠失去对GMQ诱导的疼痛行为的反应性。该项研究为深入理解ASIC通道结构和功能，探讨通道的门控机制以及合理设计通道抑制剂或调节剂，提供了新思路。　　 为了更进一步在结构上鉴定ASIC3通道的非质子配体结合域，利用计算化学预测和实验评价相结合的策略研究了GMQ感受的分子基础。首先，基于ASIC3同系分子ASIC1的晶体结构，利用同源建模，得到了ASIC3的结构模型，并利用配体-受体分子对接和系统结构域扫描并结合突变体功能检测的方法建立了由E423，E79，L77，R376，Q271和Q269等氨基酸残基构成的GMQ结合模式。借助量子化学从头计算和突变体功能检测的方法，进一步验证了上述氨基酸残基对于介导GMQ反应的重要性。另外还发现,由上述氨基酸残基构成的结合口袋同样适用于共价修饰介导的ASIC3通道的酸化非依赖的激活作用以及非质子配体跟H+和Ca2+的相互作用。总之，利用互补的多种技术和方法提供了ASIC3通道非质子配体感受的结构细节，为进一步研究内源性配体和离子通道的门控机制夯实了基础。　　 除了运用化学小分子探针从结构上去理解ASIC3非质子配体感受域对于通道门控的意义之外，也从功能的角度研究了该结构域对于离子通道的生理病理意义。通过小分子代谢库的筛选，找到ASIC3内源性小分子配体的备选者胍丁胺(agmatine)，发现胍丁胺通过新鉴定的非质子配体感受域激活和调节ASIC3通道，这一发现进一步拓展了人们对ASIC通道生理功能的认识。还研究了胍丁胺通过ASIC3通道与各种炎症因素（包括弱酸、高渗透压、花生四烯酸以及乳酸等）的协同作用，提出ASIC3通道可以作为多种生理病理刺激因素的整合器，在炎性痛等疾病中发挥重要作用。在以上研究的基础上，总结了ASIC3通道在感觉系统尤其是伤害性感受方面取得的研究进展，并提出了ASIC3通道在生理病理条件下可能的激活模型，展望了ASIC3通道作为镇痛以及其他神经系统疾病治疗靶点的可能性。　　 最后，借助于积累的离子通道化学调控的知识和经验，研究了ASIC通道广谱抑制剂阿米洛利（amiloride）对于通道调控的复杂性。发现，阿米洛利除了抑制ASIC通道（包括ASIC3）的开放以外，还有着看起来矛盾的“激动”作用。阿米洛利可以在中性pH条件下直接导致ASIC3通道的激活以及在弱酸条件下易化或者增加离子通道的激活，提示了在ASIC3通道上同时存在着介导阿米洛利抑制作用和激动作用的结构域。经过系列突变体的功能分析和共价修饰分析，认定，阿米洛利激动ASIC3通道的结构基础位于GMQ感受域，即是由E423和E79等氨基酸残基围成的结合口袋。该研究进一步强化了该非质子配体感受域的广泛作用，同时也为未来寻找亚基特异或者通用的更高效的ASIC通道的非质子激动剂奠定了基础。另一方面，对于ASIC通用抑制剂阿米洛利激动ASIC3通道作用的发现也提醒人们在未来研究该类型离子通道的生理病理功能时需要注意和小心对于实验结果的解释。一般而言，对于ASIC通道处于表观激活的生理情况，阿米洛利可能起到抑制作用；相反，对于ASIC尤其是ASIC3通道处于关闭或者被弱酸激活的病理情况，阿米洛利可能起到激动作用。