第一部分Beclin1杂合性缺失在砷诱导神经行为障碍中的作用目的:通过建立beclin 1杂合性缺失小鼠的饮水砷暴露动物模型,观察砷对小鼠神经行为及脑组织形态学的影响。探讨beclin 1杂合性缺失在砷对小鼠神经行为及脑组织形态学影响中的作用。方法:将7-8周龄,体重20-24 g,健康雌性野生型小鼠(beclin 1^+/+)和beclin 1杂合性缺失小鼠(beclin 1^+/-)共44只,分为beclin 1^+/+小鼠对照组,beclin 1^+/-小鼠对照组,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组,beclin 1^+/-小鼠砷暴露组,每组各11只。对照组和暴露组分别用蒸馏水和50mg/L砷溶液喂养。饮水暴露期间,测量记录小鼠体重变化,观察小鼠一般行为及饮水量情况。暴露6个月后,通过H&E染色,尼氏染色观察小鼠脑组织神经元形态和数量。通过Morris水迷宫评价小鼠空间学习和记忆能力,旷场实验评价小鼠自主活动。结果:（1）四组小鼠在体重、一般行为及饮水量上无明显差异。（2）H&E染色结果显示,对照组中beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠皮层、海马均未观察到明显的损伤。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组的皮层、海马均有不同程度的损伤;而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组的皮层,海马均未观察到明显的损伤。（3）尼氏染色结果显示,对照组中beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠皮层、海马区域尼氏小体无明显改变。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组皮层、海马区域的尼氏小体空泡变性、边缘模糊、染色变浅;而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组皮层、海马区域的尼氏小体无明显改变。（4）水迷宫实验结果显示,对照组中beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠在逃避潜伏期、游泳距离、跨平台次数和目标象限停留时间指标上均无明显差异（P>0.05）。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组跨平台次数和目标象限停留时间显著减少（P<0.05）,逃避潜伏期和游泳距离显著增加（P<0.05）;而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组的这些指标无明显变化（P>0.05）。beclin1^+/-小鼠砷暴露组的跨平台次数、目标象限停留时间与beclin 1^+/+小鼠砷暴露组存在显著差异（P<0.05）。（5）旷场实验结果显示,对照组中beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠在总活动距离、中央活动距离和中央活动持续时间上均无明显差异（P>0.05）。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组的中央活动距离和中央活动持续时间显著减少（P<0.05）,而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组在这两个指标上无明显差异（P>0.05）。但beclin 1^+/-小鼠砷暴露组与beclin 1^+/+小鼠砷暴露组存在中央活动距离和中央活动持续时间上存在显著差异（P<0.05）。结论:慢性饮水砷暴露能诱导小鼠神经元损伤和神经行为障碍,beclin 1杂合性缺失能减轻砷诱导的神经元损伤和神经行为障碍。第二部分Beclin 1杂合性缺失在砷诱导的肠道菌群改变中的作用目的:探讨砷暴露对肠道菌群的影响。比较beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠肠道菌群的差异。阐明beclin 1杂合性缺失在砷诱导肠道菌群改变中的作用。在此基础上,探讨菌群的改变对小鼠脑功能的影响。方法:砷暴露六个月后,无菌采集小鼠粪便,抽提DNA并进行16S rRNA基因测序,再进行生物信息分析。运用RT-qPCR实验测定小鼠皮层组织中脑肠肽（Sstr1、Sstr2、Vip、Tac1、Sst、Ghsr）和主要神经递质（Hrt3a、Hrt4）的mRNA表达水平。结果:（1）α多样性分析结果显示,对照组中beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠在Sobs、Shannon、Simpson、ace、Chao指数上无明显差异（P>0.05）。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组与beclin 1^+/-小鼠砷暴露组在Sobs、Shannon、ace、Chao指标上显著降低（P<0.05）,但在Simpson指标上显著增加（P<0.05）。在Shannon指数上beclin 1^+/-小鼠砷暴露组显著高于beclin 1^+/+小鼠砷暴露组（P<0.05）,而在Simpson指数上beclin 1^+/-小鼠砷暴露组显著低于beclin 1^+/+小鼠砷暴露组（P<0.05）。（2）韦恩图显示四组小鼠共有核心微生物菌为460,且各组存在特有的微生物菌。（3）β多样性分析结果显示,四组小鼠肠道菌群组成存在明显差异。（4）细菌分类学组成结果显示,与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组变形菌门（Proteobacteria）和脱铁杆菌门（Deferribacteres）的丰富度明显减少（P<0.05）,而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组无明显变化（P>0.05）。（5）RT-qPCR结果显示,对照组中,beclin 1^+/+小鼠与beclin 1^+/-小鼠的Sstr1、Sstr2、Vip、Tac1、Sst、Ghsr、Hrt3a、和Hrt4的mRNA表达水平无显著差异（P>0.05）。与对照组相比,beclin 1^+/+小鼠砷暴露组Sstr1、Sstr2、Vip、Ghsr和Hrt3a的mRNA表达水平显著下降（P<0.05）,Tac1、Hrt4的mRNA表达水平显著上升（P<0.05）,而beclin 1^+/-小鼠砷暴露组在这些指标上无显著差异（P>0.05）。beclin 1^+/+小鼠砷暴露组与beclin 1^+/-小鼠砷暴露组存在Sstr1、Sstr2、Vip、Tac1、Hrt3a、Hrt4的mRNA表达水平存在显著差异（P<0.05）。结论:慢性饮水砷暴露会改变肠道菌群,beclin 1杂合性缺失会减轻砷诱导的肠道菌群改变。肠道菌群的改变可以通过肠-脑轴传递给大脑,并对大脑功能产生影响。