研究背景原发性脑桥出血(Primary pontine hemorrhage, PPH)是一种相对少见却非常凶险的出血性脑卒中,约占全部自发性脑出血(Spontaneous intracerebral hemorrhage, ICH)的5%-10%,文献报导该病的病死率为40%-70%。包括入院时昏迷、出血量在内等多个因素被认为与原发性脑桥出血患者的预后有关。然而,由于不同的研究中纳入的因素、人群和所使用的统计学方法不同,得到的结果也不尽相同。因此,如果将这些潜在的与预后有关的因素联合起来,建立所谓的预后评价系统,就可能增强对患者预后的预测作用,同时有可能对其进行量化。通常来说,一个好的预后评价系统要具备一定的校准度,即预计死亡率与实际死亡率的吻合程度；还要具备足够的分辨力,即判断一名患者是否可能出现死亡或存活的能力；另外,这个评分系统必须简单易用,评分方法包含的参数尽量少而精,参数的获取方法简单易得；完成评分需要的时间尽量要短；评分指标客观、可定量,不受人为观察因素的影响,使用对象尽量广泛,场所和设备要求尽量简单。由Hemphill等在2001年提出的ICH评分量表就是这样一个量化了的可以用于自发性脑出血患者预后评估的评价系统。该量表仅由5个参数组成,包括年龄(≥80岁=1分,<80岁=0分)、出血量(≥30ml=1分,<30ml=0分)、是否幕下来源的出血(是=1分,否=0分)、出血是否破入脑室(是=1分,否=0分)和格拉斯哥昏迷评分((Glasgow Coma Scale, GCS)3-4=2分,5-12=1分,13～15=0分)。ICH评分已经得到了广泛的外部验证,具有高度的普遍性,被认为可以用于自发性脑出血患者急性期病死率和远期功能预后的评估。然而,无论是用来建立ICH评分模型的样本,还是用来对ICH评分进行外部验证的样本,都主要是来源于幕上出血的患者。目前还没有研究将ICH评分在一组完全为原发性脑桥出血患者的病例中进行验证。一方面,对于一组完全为原发性脑桥出血的患者来说,ICH评分量表中出血量和是否幕下来源的出血都没有意义,仅年龄、出血是否破入脑室和GCS评分对预后评估起作用。另一方面,大多数关于原发性脑桥出血预后因素的研究认为年龄与这类患者的预后无关,而出血量是影响患者预后最重要的因素,通常认为原发性脑桥出血的出血量大于5ml者提示预后不良。因此,有必要对原始ICH评分的参数进行一定的校正,使其更适用于原发性脑桥出血患者的预后评估。本研究的前期研究比较了急性生理功能与慢性健康状态评估(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE) Ⅱ简化急性生理学评分(Simplified Acute Physiology Score, SAPS) Ⅱ和ICH评分在原发性脑桥出血30d病死率的预测作用,结果发现这三个评价系统都可以用于原发性脑桥出血患者30d病死率的预测。其中APACHE Ⅱ的分辨力最高,SAPS Ⅱ的校准度最好,但这两者需要统计的参数多,完成评估所需时间长,不方便用于床边的快速评估。ICH评分虽然简单易用且有一定的准确性,但是校准度及分辨力均不及APACHE Ⅱ及SAPS Ⅱ。研究发现如果将原始ICH评分中的参数进行适当修正,改良后的ICH评分将具有更高的分辨力。目的：1、使用一组全部为原发性脑桥出血的患者对ICH评分进行外部验证,评估其在预测原发性脑桥出血患者30d病死率和30d功能恢复情况的作用；2、判断对ICH评分进行改良后的模型能否增强对原发性脑桥出血患者的预测作用。对象和方法采用多中心回顾性观察研究。连续性回顾2005年1月至2012年1月广州市三家教学医院(南方医科大学南方医院、南方医科大学珠江医院、广州医学院第二附属医院)收治的首次诊断为脑桥出血的患者。纳入标准为：(1)临床和影像学诊断为脑桥出血；(2)年龄为18～90岁；(3)起病24小时内入院；(4)既往无卒中病史。排除标准为：(1)病历资料缺失；(2)出血累及小脑；(3)出血继发于脑外伤、出血因素、海绵状血管瘤或动静脉畸形等；(4)患者本次入院已存在严重的肝肾疾病、心血管疾病、血液病或恶性肿瘤等。回顾患者病历资料,记录相关信息,包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、酗酒史、是否手术治疗、是否行侧脑室穿刺引流术以及是否需要机械通气。与原始ICH评分要求一致,其他参数为对患者进行首次评估时所得的结果,包括体温、心率、呼吸频率、收缩压、GCS评分和影像学表现。其中,GCS评分为首次神经系统查体时评估结果。如果病历上没有记录GCS评分的结果,则通过对神经系统查体情况的描述进行评分。出血量的计算使用多田公式(出血量=ABC/2),其中A代表血肿的最大直径,B代表与最大直径相垂直的宽径,C代表血肿可能累及的层面数乘以层厚。同时记录出血是否破入脑室或出血是否累及中脑、延髓或丘脑。使用Diringer等提出的方法判断是否伴有梗阻性脑积水。主要观察终点为起病后30d的病死率和功能恢复情况。功能恢复情况使用改良Rankin评分(mRS评分)进行描述,将mRS评分为0-2分者定义为功能恢复良好,mRS评分为3-5分者定义为功能恢复不良,mRS评分为6分者为死亡。对于出院时仍存活的患者,由一名没有获知研究数据的神经科医师进行随访。而对于失访的患者,由另一名不清楚研究设计方案的高年资神经科医师通过对出院病历的回顾估计该患者的30d预后情况。计数资料以例数(百分比)(n(%))表示,采用χ2检验或Fisher确切概率法检验,多个计数资料组(血肿部位、出血量分组、GCS分组)之间的两两比较采用χ2分割法。正态分布的计量资料以平均值±标准差(x±s)表示,采用两独立样本t检验,而非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M (QL-Qu)]表示,采用秩和检验。采用与ICH评分量表相同的模型建立方法,将上述单因素分析有统计学意义的参数进行多元logistic回归分析(Enter法),有统计学意义的参数根据其对模型影响的大小(比值比,Odds Ratio, OR)进行赋值,建立模型。模型不同的分值与30d预后的相关性使用Cuzick趋势检验进行分析。使用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线分析模型的分辨力。ROC曲线下面积在“0.7～0.8”时分辨力被认为是“可以接受的”,在"0.8～0.9"时被认为是“优秀的”,而在"0.9～1.0”时则被认为是“出色的”。两个评分系统的ROC曲线下面积比较使用Hanley和McNeil提出的非参数检验方法。在取得最佳Youden指数(灵敏度+特异度-1)时即为评分系统的截断点,记录在取得最佳Youden指数时两个评分系统的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。所有数据均采用SPSS13.0统计软件包进行分析,P<0.05表示有统计学意义。结果根据纳入和排除标准,最终共有171例(男性126例,女性45例)患者纳入研究,其中52例(30.4%)来源于南方医院,72例(42.1%)来源于珠江医院,47例(27.5%)来源于广州医学院第二附属医院。患者的中位年龄为53(45-60)岁；中位住院时间为16(4-35)天。这些患者中,68例(39.8%)在起病30d内死亡,而52例(30.4%)功能恢复良好(mRS≤2)。死亡的患者中,37例(54.4%)由于判断为预后不良而放弃治疗。在所有的患者中,共有23例(13.5%)失访而需要通过病历回顾判断患者预后,其中3例(1.8%)被判定为起病后30d内死亡,14例(8.2%)判断为功能恢复良好,而6例(3.5%)判断为功能恢复不良。患者的中位出血量为5.0(2.7-9.6)ml,头颅CT显示57例(33.3%)出血累及中脑,15例(8.8%)累及延髓,而17例(9.9%)累及丘脑。对单因素分析有统计学意义的参数进行多元logistic回归分析。结果显示,在预测30d病死率和功能恢复良好方面,均只有GCS和出血量与预后独立相关。由于GCS和出血量对预后的影响作用相当,对两者赋予相同的值后即得到新的模型,命名为PPH评分。虽然大部分研究将GCS的截断点设在8,我们同意Hempill等将GCS分为3～4分,5-12分和13～15分更有临床意义；另外,原始ICH评分中出血量的分段(≥30ml,<30ml)不适合用于幕下出血的患者。结合文献回顾和临床观察结果,将出血量分成三组,分别是<5ml,5～10ml和>10ml。不同出血量组的单因素分析结果显示,出血量>10ml组的患者的30d病死率显著高于另外两组(P<0.001),而出血量<5ml组的患者起病30d后病死率最低且功能恢复良好的比例最高(P<0.001)。简单来说,PPH评分仅由2个参数组成,即GCS(3～4=2分,5-12=1分,13～15=1分)和出血量(>10ml=2分,5～10m1=1分,<5ml=0分),总分为0～4分。没有患者ICH评分的分值为0分或6分,其中分值为5分者全部死亡,分值为1,2,3,4时30d病死率分别1.8%,34.1%,61.4%和92.3%,而30d功能恢复良好者的比例则分别为71.4%,25.0%,2.3%和0%。PPH评分分值为4分者在起病30d内全部死亡,分值为0-3分时30d病死率分别为1.7%,17.2%,40.0%和81.1%,而功能恢复良好的比例分别为74.1%,24.1%,8.0%和0%。Cuzick趋势检验显示,随着ICH评分和PPH评分分值的增加,原发性脑桥出血患者的30d病死率均呈直线上升,而30d功能恢复良好比例则均呈直线下降(均P<0.001)。ROC曲线分析结果显示,ICH评分在预测原发性脑桥出血患者的30d病死率(0.874,95%可信区间(95%CI)为(0.822-0.925))和30d功能恢复情况(0.879,95%CI0.828-0.930)上均有优秀的分辨力。但是,通过ROC曲线下面积的比较发现,PPH评分在预测30d病死率(u=4.20,P<0.001)和30d功能恢复情况(u=1.94,P=0.026)上分辨力均高于ICH评分。在预测30d病死率上,PPH评分和ICH评分的截断点分别设立在1.5和2.5,PPH评分取得的最佳Youden指数、灵敏度、阳性预测值和阴性预测值均高于ICH评分,而特异度稍低于ICH评分。在预测30d功能恢复良好上,PPH评分和ICH评分的截断点分别设立在0.5和1.5,PPH评分取得的最佳Youden指数、灵敏度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值均高于ICH评分。结论神经重症患者的预后评估对于判断一个患者是能从积极的医疗中获益还是应该限制医疗资源的使用非常有意义。但毫无疑问,预后评估还仅仅是评估,没有任何一种评估手段能毫无差错地预测患者的生死或功能恢复情况。然而,本研究结果显示ICH评分和PPH评分均能较准确地预测原发性脑桥出血患者的近期预后。ICH评分在一组全部来源于幕下出血的患者中再次证明了其普遍性,显示其有望成为自发性脑出血临床诊疗和临床研究一个标准化工具的巨大潜力。值得注意的是,本研究改良后的评分模型(PPH评分)在对原发性脑桥出血患者的预后评估中显示出了比原始ICH评分更好的预测作用,提示在对原发性脑桥出血的患者进行评估时,可以优先考虑使用PPH评分。