一般内源性阿片肽的氨基酸序列都具有两个重要部分，一个是N-末端片断作为信息序列，另一个是C-末端片断作为地址序列。这两个部分的特点是在N-末端区域第1位氨基酸残基具有一个带正电荷的氨基基团且具有芬基侧链，第2位氨基酸残基含有一个空间骨架结构；C-末端区域氨基酸是亲脂性和芳香环的残基，且C-末端还有一个酰胺键以保证多肽的稳定性。内吗啡肽1（Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂，EM-1）和内吗啡肽2（Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂，EM-2）是近年发现的高激动性、高选择性、内源性μ-阿片受体的激动剂。虽然它们具有上述阿片配体必备的最小单元，且在生物体内它们激动的μ-阿片受体介导大多数神经药理作用，但它们具有强效的镇痛作用的同时又具有酶解稳定性差、不易透过血脑屏障和镇痛效果不能持久等缺点，因而人们以EMs作为模型分子采用化学方法合成EMs的类似物来寻找新的镇痛药物。近年来通过核磁共振（NMR）技术与计算机分子模拟计算相结合研究多肽和小蛋白分子结构取得了巨大的成功。在NNR信号完全归属的基础上，利用NOE所提供的分子质子间空间距离信息，通过计算分子三维立体模建技术得到多肽分子的溶液构象。本论文我们设计并合成了一系列侧链、C-末端及主链改造的类似物，对每个样品进行了NMR一维¹H谱及二维¹H-¹H COSY、TOCSY和NOESY的测定，通过Felix软件进行谱图指认以及产生NOE空间距离约束。在InsightⅡ分子模拟软件中进行限制性分子模拟及分子动力学研究，得到类似物在溶液中的空间构象，并通过Docking进行配体-受体模型的模建。用Nal替换EM-2的Phe侧链得到的类似物其溶液构象与EMs构象相似，通过与μ-阿片受体对接结果观察到由于萘基的空间位阻比苯环要大，阻碍了μ-阿片受体激动活性的激发，因此类似物具有很高的亲和活性却是μ-阿片受体拮抗剂。而Hfe、Phg对EM-2的3或4位Phe替换的类似物可对EMs主链结构造成重要的影响，通过比较主链的角度得到与生物活性强弱一致的结果，说明了Phe的侧链在内吗啡肽识别和激活生物活性中起到的重要作用。而对C-末端-NH₂用Bzl，OR，ol等限制C-末端的EMs类似物具有比母体更高的亲和性，它们结构上具有更有利于与μ-阿片受体结合的构象特性，这为开发新的高效μ-阿片受体激动剂提供了很好的结构模板，进一步证明了正确设计C-末端的芳香侧链药效团的空间位置是EMs与μ-阿片受体发生作用的一个至关重要的因素。另外我们通过主链延长和主链肽键改变的方法对EM-2进行重建。对于肽链增加一倍的EMs二聚体类似物，我们通过分子模拟对这些对称类似物的构象进行详细讨论，模建它们与不同受体结合所采取的构象。而N-O turn改造的EM-2类似物，可通过NMR的NOE间接证明N-O turn的存在，说明了Pro在EMs中不可替代的结构作用。本论文从空间构型上直观地解释了由于EMs类似物结构改变所引起的生理现象，并对更好的开发与受体高效结合的神经肽药物提供了重要的结构信息。