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目的:探究Nur77敲除小鼠肠道菌群的变化与肥胖的关系,以及卡泊三醇联合BRD9抑制剂(iBDR9)干预后是否发生转变。方法:将7周龄野生型C57BL/6J小鼠和Nur77敲除小鼠,分别随机分为两组(对照组和干预组),每组7只鼠。适应性养1周,野生小鼠对照组予以载体腹腔注射处理,野生小鼠干预组予以卡泊三醇联合iBRD9腹腔注射给药,Nur77敲除小鼠两组处理方法与之相同,4组分别为野生小鼠对照组(WT-V),野生小鼠干预组(WT-T),Nur77敲除小鼠对照组(KO-V),Nur77敲除小鼠干预组(KO-T)。每周注射3次,共给药12周。测小鼠体重、饮食、体成分、血清学水平以及粪便16SrRNA测序。结果:1、KO-V与WT-V相比体重显著增多,KO-T与KO-V相比体重显著减轻,四组小鼠饲料消耗量无显著差异。2、KO-V体脂率显著高于WT-V,Nur77敲除鼠干预后体脂率显著降低,四组小鼠瘦体重率均无统计学差异。3、组间群落结构差异显著性检验,显示KO-V与WT-V组间群落结构有显著性差异,KO-V与KOT组组间群落结构有显著性差异。4、组间差异物种分析,通过对WT-V-WT-T-KOV-KO-T的LEfSe分析,我们发现KO-V-KO-T的biomarker共有2个,包括Alistipes、Rikenellaceae;WT-V-KO-V的biomarker共有5个,包括Lachnospiraceae、Parvibacter、Alistipes、Rikenellaceae、Prevotellaceae。5、肠道菌群物种相对丰度,拟杆菌(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)占细菌群体的主要部分(93.24%-97.43%)。KO-V较WT-V中拟杆菌含量高,KO-T拟杆菌降低,且有统计学差异。疣微菌门(Verrucomicrobia)KO-V较WT-V少,KO-T有比较明显的增多,Akkermansiaceae科丰度与之相同,提示卡泊三醇联合iBRD9干预后Nur77敲除小鼠肠黏膜屏障有所改善。6、Nur77敲除小鼠的肠黏膜连接蛋白mRNA相对表达量咬合蛋白(Ocln)和紧密连接蛋白3(Cldn3)降低,KO-T显著增多,黏膜闭合小环蛋白-1(ZO-1)中KO-T较KO-V明显增多;抗菌肽溶菌酶C(Lyz1)、胰岛再生源蛋白IIIγ(Reg3γ)、磷脂酶A2Ⅱ族(Pla2g2)、血管生成素4(Ang4)mRNA相对表达量中,Reg3γ的mRNA相对表达量KO-V有明显降低,KO-T明显增多;KO-V较WT-V炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)的mRNA相对表达量均增多,KO-T组TNF-α和IL-6明显减少。7、KO-V较WT-V血清LPS明显增多,KO-T显著下降,和肠道菌群拟杆菌趋势相同。血清TNF-α、IL-1β在KOV较WT-V野生小鼠明显增多,KO-T中IL-6有明显改善。结论:Nur77敲除鼠发生的肥胖,可能与全身低度炎症有关,而血中及全身的低度炎症可能来源于Nur77缺乏所致的肠道菌群紊乱、肠粘膜屏障功能受损,使肠道产生的LPS更易通过肠道粘膜屏障而吸收入血导致肥胖。卡泊三醇联合iBRD9通过调节Nur77敲除鼠的肠道菌群、改善肠粘膜屏障功能,减少LPS的产生以及吸收入血,降低全身低度炎症进而减轻肥胖。