随着人们的寿命逐渐延长,伴随而来的是认知功能下降的人也逐渐增加。老年期痴呆最常见的是神经变性痴呆如阿尔茨海默病及血管性痴呆。由于控制血管性危险因素和轻度血管性认知障碍可以有效的防止血管性痴呆,轻度血管性认知障碍的研究成了人们关注的热点。目前对脑血管病的预防主要是针对大血管疾病和心源性栓塞。脑小血管病的防治很容易被忽视。而脑小血管病引起的痴呆占血管性痴呆的50%。脑小血管病主要包括.:腔隙性脑梗死、脑白质疏松、脑微出血等,很少引起神经系统局灶性功能障碍,所以临床医生对此关注较少,而其所致认知功能障碍,早期更是难以发现,诊断率很低,导致后期治疗效果差,严重影响患者的生活质量,为家庭以及社会带来沉重负担。血管性认知障碍(vascular cognitive imPairment,VCI)是从轻度认知功能障碍到痴呆的一类综合征,是我国老年痴呆的第二位病因。早期具有可逆性,是目前可以预防的痴呆疾病之一。目前VCI的诊断及分型仍以临床表现及神经心理量表为主,主观性较大,不利于临床早期诊断和预防。脑小血管病中的腔隙性脑梗死,由于在颅脑CT、MRI中有较好的显示,已得到广泛的关注,本研究主要探索脑小血管病中的脑白质疏松、脑微出血所致认知功能障碍与颅脑磁共振的相关性,以及脑白质疏松所致认知障碍与血清炎性标志物的相关性。随着磁共振成像(MRI)多种序列的深入研究,VCI多由脑白质疏松引起,与疾病的发生和发展具有较好相关性。然而常规检查如CT、MRI常规序列(T1、T2、DWI、FLAIR序列)对脑白质传导束仅能提供少量信息,临床诊断价值有限。扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DT1)是一种利用水分子的扩散运动各向异性进行成像,可敏感地反映脑白质纤维的结构变化,检测活体组织病理状态下各成分之间水分子交换的功能。此外,脑微小出血灶是VCI患者认知损害的一个显著危险因素。常规检查很难发现微小出血灶,而磁敏感加权成像(suscePtib-ility weighted imaging,SWI)利用组织间磁敏感度的差异.产生图像对比,同时获得幅度图像和相位图像,该序列对顺磁性物质如铁质、出血产物(脱氧血红蛋白、高铁血红蛋白)检出率较高,非常敏感地显示出血灶。目前关于SWI和DTI成像早期诊断VCI及不同程度病情的相关性研究还较少。VCI的发生机制可能涉及缺血缺氧、动脉粥样硬化、免疫和炎症反应等,其中炎症反应在以少突胶质细胞凋亡和髓鞘蛋白丢失为特征的脑白质脱髓鞘病变中发挥重要作用。为此,本研究通过病例对照研究,联合应用神经心理测试、MRI、SWI、DTI及血清炎性标志物检测方法对部分脑小血管病患者认知障碍进行观察,以便掌握其部分临床及辅助检查特征,为阐明部分脑小血管病的发病危险因素及机制,试图寻找敏感性和特异性较高的影像学标志物、血清炎症标志物,为早期预防,早期诊断和早期治疗提供临床防治依据及思路。第一部分.脑微出血所致认知障碍与颅脑磁敏感成像的研究目的:本研究通过研究脑微出血(CMBs)数量、部位与认知功能的相关性,探讨脑微出血的结构影像学特征与认知功能障碍的关系。查找CMBs的相关危险因素,寻找脑微出血的磁共振影像学标志物,为临床早期预防、诊治提供理论参考。方法:连续选择2016年06月至2017年06月在我院神经内科住院及门诊就诊的经颅脑MRI诊断为脑小血管病患者186例。采集患者入院时的年龄、性别、入院时的收缩压、舒张压、空腹血糖、总甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸,C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等,详细询问患者既往病史,如冠心病病史、高血压病病史、糖尿病病史等;对符合条件者进一步行头颅SWI,根据CMBs的有无分为脑微出血阳性组和脑微出血阴性组,将脑微出血的发生例数、每例发生的数目、部位等记录下来,再分别记录每例合并腔隙性脑梗死的数目、脑白质疏松严重程度等状况,应用MMSE量表及MOCA量表等测试认知功能。把有认知功能障碍者分为无痴呆型血管性认识障碍(VCIND)组和血管性痴呆(VaD)组,另选择健康志愿者认知功能正常的对照组,对其均行颅脑MRI+SWI检查,记录相关临床资料。结果:(1)患者年龄越大,发生CMBS的风险越大;有高血压病史、既往抗血小板聚集治疗、合并脑白质疏松症患者发生CMBS所致认知障碍的风险较没有以上病史的患者风险要大;男性要比女性发生CMBS的机率高。(2)血管性痴呆组SWI图像上微出血灶数目明显大于无痴呆型VCI组,对照组检测出微出血灶数目很少;微出血灶主要位于脑叶部位:额叶、颞叶皮质下,基底节区、半卵圆中心、放射冠区及丘脑;幕下脑出血数目较少;CMBS的数目与认知功能存在负相关;CMBS的病灶越多,认知功能减退的程度越严重;(3)CMBs与MMSE、MOCA得分显著相关,存在认知障碍组(VCIND、VaD)在MMSE总分、MOCA总分、执行功能方面较正常对照组相比,具有明显统计学意义(P<0.05),VCIND在抽象能力评分方面意义显著,VaD组在记忆评分方面较对照组有统计学意义(P<0.05);(4)CMBs数量与MoCA总分呈负相关(r=-0.814,P=0.001);尤其与执行活动(r=-0.520,P=0.003)、记忆(r=-0.431,P=0.042)呈负相关,与注意力、命名、语言、计算、抽象能力、定向力无明显相关性;(5)VCIND组除幕下(小脑、脑干)及基底节出血外,发生认知障碍的风险均增加,特别是额叶的出血关系更显著,有统计学意义(P<0.05);VaD组除基底节区、小脑微出血外认知障碍风险均增加,与额叶的出血关系更显著,有统计学意义(P<0.05)。(6)额叶CMBs与执行功能呈负相关(r=-0.321,P=0.025),与抽象能力(r=-0.274,P=0.032);颞叶与执行功能、记忆力呈负相关,分别为(r=-0.247,P=0.031)、(r=-0.235,P=0.034);基底节与 MMSE、MoCA、注意力均相关,分别为(r=-0.236,P=0.031)、(r=-0.247,P=0.023)、(r=-0.357,P=0.019);侧脑室周与 MMSE、MoCA、执行功能均相关,分别为(r=-0.294,P=0.029)、(r=-0.312,P=0.027)、(r=-0.308,P=0.026);内囊与 MMSE、MoCA、执行功能均相关,分别为(r=-0.259,P=0.051)、(r=-0.312,P=0.027)、(r=-0.308,P=0.026);丘脑与注意及定向力有关,(r=-0.245 P=0.033)、(r=-0.268 P=0.031);而幕下结构的微出血并未显示出对各组的相关性。结论:(1)年龄、高血压病史、服用抗血小板聚集药物史、合并脑白质疏松症是CMBS所致认知障碍的风险因素;性别与CMBS的发生有关。(2)综合评价脑微出血的数量和部位在评估认知功能障碍方面扮演着重要作用。(3)SWI能反应出主要微出血部位、数量与认知障碍的程度,具有较强的相关性及符合性,SWI可作为脑微出血所致认知障碍的影像学标志物之’,可早期预测认知障碍的发生,监测血管性认知功能障碍的发展进程。第二部分.血管性脑白质疏松认知障碍与颅脑扩散张量成像的研究目的:以磁共振弥散张量成像(DTI)为主要研究手段,联合应用神经心理测试,对比研究无痴呆型血管性认知障碍患者和血管性痴呆患者脑白质微结构病变程度与认知功能受损之间的对应关系;系统分析脑白质疏松患者的白质病变部位与认知功能的联系,寻求脑白质疏松症所致血管性认知障碍的影像学标志物,为早期发现、早期预防、早期治疗提供临床防治依据及思路。方法:根据MRI诊断标准入选LA患者60例,年龄及性别相当的健康老年人30例为正常对照组。LA患者按照认知损害的诊断标准分为VaD组30例和VCIND组30例。由经过培训的专职医师记录受试者的年龄、性别、受教育程度,C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等,详细询问患者既往病史,如冠心病病史、高血压病病史、糖尿病病史等;进行MMSE、MOCA及多个因子包括记忆力、注意力、语言、视空间结构及执行功能等7个认知域在内的神经心理学测试。行头颅MRI、DTI检查,参照年龄相关白质改变评分量表[15]和Fazekas等提出的年龄相关白质病变评分分级方法,对WML评分分级,应用相关分析探讨认知功能与WML的关系。分别测量双侧额叶、颞叶、枕叶、半卵圆中心、侧脑室周、丘脑的白质(包括病变部分及正常部分)部分各向异性分数(FA)和平均扩散率(ADC),分析3组之间DTI参数的差别,并对VCIND组与多个认知域神经心理测试结果进行相关性分析。结果:(1)比较三组受试者的神经心理学评分、白质病变评分,各组间整体具有统计学意义(P<0.05);与正常对照组相比,VaD组MMSE评分、MoCA评分均有明显降低,而WML评分增高,统计学有显著差异(P<0.01);VCIND组MMSE、MoCA评分降低,WML评分增高,差异有统计学意义(P<0.05);VaD组和VCIND组比较,前者MMSE、MoCA评分降低,差异有统计学意义(P<0.05)。对于VCIND与VaD组两者脑白质评分未见统计学差异(P>0.05);(2)随着认知障碍程度的加重,各部位脑白质评分及分级都相应增高,三组之间除颞叶无统计学意义外,其余部位的脑白质病变评分均有统计学意义(P<0.05);(3)三组受试者各脑区FA值、ADC值整体具有可比性,有统计学差异(P<0.05)。两两比较:与正常对照组相比,VaD患者各感兴趣区FA值均明显下降、ADC值升高(P<0.05);VCIND组患者各感兴趣区FA值下降,ADC值升高(P<0.05);VaD组与VCIND组患者比较均有统计学差异(P<0.05);(4)控制年龄和受教育程度,抛开脑白质病变及VaD患者评分的影响,VCIND组所有被研究者参加的相关分析显示,与认知功能相关DTI指标具体包括:双半卵圆中心、颞叶、侧脑室周FA值与MMSE、MoCA评分正相关,双半卵圆中心、颞叶、侧脑室周ADC值与MMSE、MoCA评分负相关(P<0.05)。双额叶、颞叶、枕叶、半卵圆中心、侧脑室周、丘脑FA值与执行功能相关评分正相关,双侧额叶、枕叶、半卵圆中心、侧脑室周、丘脑ADC值与执行功能相关评分负相关。(P<0.05)。双侧颞叶FA值与命名评分正相关;双侧颞叶ADC值与命名评分负相关(P<0.05)。双侧颞叶、侧脑室周FA值与记忆评分正相关;双侧颞叶ADC值与记忆评分负相关(P<0.05)。双侧颞叶、侧脑室周FA值与注意力评分正相关,双侧额叶、半卵圆中心、侧脑室周ADC值与注意力评分负相关(P<0.05)。额叶、侧脑室周、半卵圆中心、丘脑的FA值与抽象力评分正相关,额叶、半卵圆中心、侧脑室周的ADC值与抽象力呈负相关(P<0.05)。各脑区的FA、ADC值均与语言、定向力不相关,提示认知功能障碍早期语言能力很少受损,无差异性(P>0.05)。结论:(1)随着认知障碍程度的加重,神经心理学评分逐渐减低,脑白质评分逐渐增高。1级脑白质病变时大都为轻度认知障碍及正常人,正常人中约有1/3人出现白质改变。2级以上的脑白质疏松基本上都合并有认知功能障碍,30%以上有痴呆表现。3级脑白质病变时都伴有不同程度的痴呆。但依靠脑白质评分,不易区别VCIND、VaD,不能早期识别认知障碍;(2)DTI中FA值、ADC值在认知的各阶段具有较好的区分度,随着认知障碍的发展,表现为FA值升高、ADC值降低,具有统计学差异;额叶、半卵圆中心、侧脑室周的FA值是VCIND的独立预测因子,额叶、侧脑室周的ADC值是VCID的独立预测因子。DTI可以作为早期认知障碍的影像学标志物。(3)在认知功能评价方面,FA比CADC更敏感。FA与ADC改变不完全同步。第三部分.血管性脑白质疏松认知障碍与血清炎性标志物的研究目的:探讨上一部分工作中LA患者血清中C反应蛋白(c-reactive Protein,CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)的水平及其与认知障碍、白质病变的相关性。寻找发病的血清生物学标志物,以期望对临床的早期识别诊断带来希望。方法:对第二部90例受试者分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)、检测受试者血清CRP、IL-6、TNF-α水平,并行统计学处理,进一步分析其与认知功能、白质病变的相关性。结果:(1)血清CRP水平:LA两组与正常对照组相比,血清CRP浓度增高,有统计学意义(P<0.05)。VaD组与VCIND组CRP浓度之间比较无统计学意义(P>0.05);(2)白介素-6水平:与健康对照组比较,LA两组血清IL-6浓度升高,有统计学意义(P<0.05);VaD组与VCIND组之间比较差异无统计学意义(P>0.05);(3)与健康对照组比较,LA两组血清TNF-α浓度均升高。VaD组与VCIND组之间比较差异有统计学意义(P<0.05);VaD组TNF-α浓度高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。VCIND组与对照组之间血清TNF-α浓度比较无统计学意义(P>0.05);(4)相关性分析:对病例组进行血清CRP、IL-6和TNF-α浓度与MMSE、MoCA评分、WML相关性分析,统计结果显示,三种炎性因子水平与MMSE有相关性、但无明显统计学意义(P>0.05);MoCA与评分有明显的相关性(P<0.05);对LA患者进行血清CRP、IL-6和TNF-α浓度与WML评分相关性分析,三种炎性因子水平与WML评分无明显的相关性(P>0.05)。结论:(1)LA所致认知障碍患者血清CRP、IL-6和TNF-α水平较正常老年人均明显升高,与MOCA评分呈负相关,炎性因子可能参与了 LA认知障碍的发生、发展过程;(2)血清CRP、IL-6和TNF-α水平与白质病变损害程度无明显相关。(3)血清CRP、IL-6和TNF-α浓度尚不能单独作为早期脑白质疏松患者认知障碍的血清生物学标志物。