铅已有几千年的使用历史，而且目前仍然被广泛使用。已经证实，铅是全身性毒物，可以对造血、神经、生殖等系统造成影响。另外，研究也证明长期铅接触可以导致以肾小管损害为主要特征的肾脏损害、高血压和痛风。但是，对究竟接触何种水平的铅及其化合物才安全还没有定论，因为即使在非常低的接触水平也能观察到机体损害。在同样作业环境下工作的工人，发生铅中毒和毒性的危险性不一样。造成这种差异的原因可能包括营养、生活习惯、遗传等。所以识别铅中毒的遗传易感性因素对早期发现易感人群，保护铅接触人群的健康有重要意义。1981年首次发现ALAD基因MspI多态性，有ALAD-1和ALAD-2两种等位基因，ALAD-11、ALAD-12和ALAD-22基因型。一些研究表明ALAD-12/22基因型人群血铅水平更高，但另一些研究没有发现这种差异。而且在评价ALAD多态性对铅毒性方面存在忽视累计接触剂量、缺乏重复性、没有很好控制混杂因素等局限，所以有必要进一步研究。铅和钙在体内的代谢非常相似而且相互影响，人体钙摄入量可以影响铅的吸收。大量研究表明VDR基因多态性与钙代谢、骨密度和骨质疏松有关。理论上推测VDR基因多态性可能会影响机体铅吸收和蓄积。但是，目前针对此问题的研究极为匮乏，需要深入研究。本研究主要探讨ALAD和VDR基因多态性是否影响铅的代谢（吸收、分布、蓄积、排出）和铅的毒性。本研究选择216名来自冶炼厂和蓄电池厂的铅接触工人和47名啤酒厂的环境铅接触工人作为研究对象。其中男性215人，女性48人，平均年龄43.2岁。体格检查时收集5ml静脉血，其中1ml抗凝血用于血铅测定(原子吸收法)、4ml用于分离血清和血凝块。ELISA测定163名男性职业铅接触工人的血清睾酮(T)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素（FSH）水平。从血凝块中提取基因组DNA。收集工人随意尿测定白蛋白(ALB)含量、N-乙酰-(-D-葡萄糖苷酶（NAG）活性、尿铅、尿ALA和尿肌酐。所有尿相关指标均用尿肌酐进行校正。测定血红蛋白含量和血压。对被诊断为铅吸收(尿铅>0.08mg/L)的41名工人口服二巯基丁二酸（DMSA）进行驱铅治疗，1.0mg/d,隔日服用，测定尿铅水平并计算总的排铅量。同时利用调查表收集工人一般情况、生活和饮食习惯、工作史等信息，并计算累计铅接触剂量。利用Meta分析方法分析ALAD和VDR基因型与血铅水平的关系。同时，利用BMDS软件比较不同基因型工人的剂量-反应关系。在本研究人群中，ALAD-11 、ALAD-12基因型频率分别为93.2%和6.8%，<WP=5>等位基因ALAD-1和ALAD-2的频率分别为96.6%和3.4%； VDR-bb基因型频率为90.1%，VDR-Bb基因型频率为7.6%，VDR-BB基因型频率为2.3%，等位基因VDR-b和VDR-B的频率分别为93.9%和6.1%。ALAD-12基因型环境铅接触工人血铅水平（3.72ug/dL）低于ALAD-11基因型工人（6.67ug/dL，P=0.06），而接触水平相对较高的职业铅接触人群中，ALAD-12基因型工人的平均血铅水平(37.07ug/dL)比ALAD-11基因型工人平均血铅水平(32.43ug/dL)上升近5ug/dL（P=0.34）。Meta分析发现对相对较低水平铅接触人群（平均血铅水平<10ug/dL）人群，ALAD基因型对血铅水平的影响很小；但是在铅接触水平相对较高的人群，ALAD基因型对血铅水平影响较大。这些结果证实ALAD基因型只有在相对较高水平下才能对机体铅代谢和铅负荷产生影响。在本研究的职业铅接触人群中，VDR-BB/Bb基因型工人的平均血铅水平（41.21ug/dL）明显高于VDR-bb基因型工人（31.99ug/dL，P=0.03）。在扩大样本量后的Meta分析中发现，VDR基因型可以对血铅水平造成影响。上述结果有力证实了VDR-B等位基因可以使血铅升高。ALAD和VDR基因型改变血铅与尿铅、尿ALA的关系，表现为ALAD-2和VDR-B等位基因携带人群尿铅和尿ALA水平随血铅水平升高而增加的幅度分别大于ALAD-1纯合子和VDR-b纯合子。本研究发现携带ALAD-2或VDR-B等位基因的工人的尿蛋白和NAG水平升高，虽然这种升高没有统计学意义，但我们注意到在职业接触人群中ALAD-12和VDR-Bb/BB基因型工人的平均NAG水平超过正常值(1.5mg/mmol Cr)。将研究对象按NAG水平分为正常和异常进行Logistic回归分析发现年龄、血铅水平、累计铅接触剂量、ALAD基因型以及ALAD基因型与血铅交互作用都与肾小管损害有关。ALAD-12人群肾小管损害的危险性是ALAD-11基因型的7.9倍。多元线性回归分析则发现，在控制血铅、年龄、吸烟、饮酒、性别等因素后发现，ALAD-11和ALAD-12基因型工人血铅与NAG的回归系数不同，ALAD-12基因型的回归系数是ALAD-11基因型的3.45倍（0.492/0.273），说明ALAD基因型可以改变血铅与肾小管损害的关系，在同样的血铅水平下，ALAD-12基因型工人的肾小管损害更重。未发现VDR基因型与肾小管损害有关。不同ALAD和VDR基因型工人间的收缩压、舒张压和高血压患病率没有统计学差异。但是，在控制其他可能影响因素后我们发现VDR-Bb/BB基因型工人收缩压随血铅水平升高而升高的幅度远大于VDR-bb基因型工人，回归系数分别是53.791（P=0.002）和5.024（P=0.308）。同时，我们发现VDR-Bb/BB基因型工人的收缩压随年龄增大而升高的幅度大于VDR-bb基因型工人，回归系数分别<WP=6>是1.522（P=0.008）和0.419（P=0.01