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糖尿病作为一种全身性慢性疾病,普遍发生在全世界各个地区。其中,Ⅱ型糖尿病最为常见,约占糖尿病总患病人数的90%。Ⅱ型糖尿病是一种多病因慢性疾病,主要是由胰岛素缺乏和胰岛素抵抗所引起。胰岛素抵抗会造成胰岛素信号传导紊乱以及胰岛素与胰岛素受体之间的相互作用减弱。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为调节胰岛素和瘦素信号传导通路的负调节因子,是目前治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症非常重要的新药物靶点。在过去的十年间,大量的PTP1B抑制剂被相继研发和报道出来。尽管有些PTP1B抑制剂表现出了较高的抑制活性,但由于这些抑制剂中大多含有极性过大的磷酸或羧酸等质子酸片段,易造成化合物脂溶性低,膜通透性差以及生物利用度偏低这样的缺点。同时由于T-细胞蛋白酪氨酸磷酸酯酶(TCPTP)与PTP1B高度同源,多数抑制剂存在选择性差的缺点。因此,探索发现结构新颖、具有较好选择性、良好膜通透性和类药性的高活性PTP1B抑制剂具有重要意义。经过大量的文献调研以及深入分析现有抑制剂与PTP1B的X射线共晶结构,我们发现了一系列结构新颖,合成方法简单的抑制剂。其中,有6个代表性化合物(2-P2、2-P3、2-P4、2-P5、2-P9、2-P11)的IC50值均在1μM以下且部分含有对TCPTP适中的选择性。化合物2-P3对PTP1B的抑制能力最强(IC50=222 nM)且对同源的TCPTP表现出了8倍的选择性。进一步细胞活性研究表明,化合物2-P3能够提高胰岛素β亚基的磷酸化水平以及促进细胞对葡萄糖的吸收。为了提高化合物与关键氨基酸残基Arg24或Arg254的相互作用进而提高抑制剂的抑制能力和对TCPTP的选择性,我们挑选出化合物2-P9(IC50=492 nM)作为进一步的优化的目标。因此,我们发现了含水杨酸甲酯基团的ABC型抑制剂(3-P1~P7)。其中,化合物3-P6对PTP1B的抑制能力表现尤为突出(IC50=50 nM),比优化前提高了近10倍且对TCPTP表现出了高达15倍的选择性。进一步的研究显示,化合物3-P6同样能够提高胰岛素β亚基的磷酸化水平以及促进细胞对葡萄糖的吸收。