背景国际多中心临床试验为全球多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展的临床试验,其可以减少重复试验、缩短区域间药物上市时间差。国际多中心临床试验的目的有两个,其一是为了证明试验药有效;其二是为了评价是否可以将试验药推广至国际多中心临床试验包含的所有区域中。由于不同区域受试者间存在内在(基于遗传学或生理学的)和外在(基于文化或环境特征的)的差异,不同区域间药物的疗效亦可能会存在差别。用何种标准检验区域疗效,并确保区域结果和整体结果间的一致性(即区域一致性)是在评价国际多中心临床试验时需特别关注的问题。现广为讨论的区域一致性评价标准是由日本厚生省提出的效应一致性准则和方向一致性准则,利用这两种标准对区域疗效进行评价时需要达到一定的区域一致性概率。然而现阶段对区域一致性评价方法的讨论大多围绕优效性试验为背景展开,对于等效性试验尚无行之有效的区域一致性评价标准与方法。等效性试验的目的是为了比较组间效应差别不具有临床意义,需要证明试验药和阳性对照药疗效的差值在一个临床可接受的特定范围内,其边界即为等效性界值。与优效性试验相比,等效性试验采用阳性对照,更加符合伦理要求,且随着生物类似药、一致性评价等临床试验的增加,对等效性试验的需求与日俱增。在国际多中心临床试验中合理地进行区域等效性检验,并且达到一定的区域一致性概率,对于相关药物的研发和审批至关重要。目的本文拟探索在国际多中心临床试验中对区域进行等效性检验时,为了达到区域一致性的要求,根据区域数量和区域样本比例等试验参数对区域检验标准(区域检验水准、区域等效性界值)和样本量进行调整的方法,研究各试验参数对调整结果的影响并提出相关的建议。方法本研究采用理论推导的方法,根据是否考虑整体等效性成立的前提,将区域一致性概率分别定义为所有区域的检验效能之积或条件检验效能之积,并比较两种不同的定义对调整结果的影响。接下来,首先推导在使用双单侧检验对区域进行等效性检验时,区域检验效能与区域样本比例、区域检验水准间关系;随后,分别推导为达到预期的区域一致性概率,对区域检验水准和区域等效性界值的调整公式,计算并研究区域数量、区域样本比例、区域一致性概率及整体检验效能对调整结果的影响。最后,推导当区域检验水准确定时,为满足预期的区域一致性概率所需要的样本量的计算公式,计算并研究区域数量、区域样本比例、区域一致性概率及区域检验水准对调整结果的影响。结果本研究推导出了在国际多中心临床试验中对区域进行等效性检验时,为达到区域一致性的要求,对区域检验标准(区域检验水准、区域等效性界值)和样本量调整的方法。经计算和比较得出,对区域检验水准和等效性界值的调整等价的,两者均会随着区域数量的增加、区域样本比例的减少、区域一致性概率的增加和整体检验效能的减小而膨胀。在基于条件检验效能进行调整时,但由于实际的区域检验效能变小,调整后的区域检验标准会更为保守。故建议使用基于条件区域检验效能的调整方法对区域检验标准进行调整,且为避免调整后的区域检验标准过于膨胀,区域样本比例不宜过小(不宜小于0.4)、不宜同时对多于3个区域进行检验或设置较低的整体检验效能。在计算样本量时,区域样本比例越小、区域检验水准越小、且区域一致性概率越大所需要的样本量越大,当全部区域的样本比例区域平均分配时,所需要的样本量最少。结论本研究建立了在国际多中心临床试验中对区域等效性进行检验时,为了满足区域一致性,对检验标准和样本量的调整方法,并探索了不同试验参数对调整结果的影响。本研究结果能够为该类型试验的设计和评价提供一些统计学依据。