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背景与目的IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,自1968年Betger和Hinglain首次报告系膜增生性IgAN以来,四十年来世界各地对本病进行了广泛研究和大量报道,但是IgAN的发病和进展机制尚不完全清楚,IgAN仍然是终末期肾病的主要病因。既往IgAN研究重点是肾小球及肾小管间质病变,并已取得重要进展,然而一个非常重要的因素,肾内小动脉(renal small artery-arteriole,RA)在肾脏疾病状态下发生“代偿性”乃至“失代偿性”重构,却被长期忽视。肾内小动脉病变是包括IgAN在内的慢性肾脏病常见的病理改变,与肾小球硬化、肾间质纤维化密切相关,在慢性肾脏病进展中的作用不容忽视。本研究拟从病理学角度入手,了解IgAN中RA重构的临床病理预后特点及其与肾内小动脉病变的关系,以及吗替麦考酚酯(MMF)治疗伴有RA病变IgAN的有效性和安全性。对象与方法(1)从1997年4月至2007年5月间肾活检确诊的原发性IgAN患者筛选出病理确诊伴有恶性高血压的IgA肾病(IgA nephropathycombined with malignant hypertension,IgAN-MHT)2 9例;收集临床、病理及预后资料。评价肾内小动脉(包括436条入球小动脉,124条小叶间动脉及5条弓形动脉)病变。按管径大小和中膜平滑肌层数将受累血管分为细动脉(弓形动脉和小叶间动脉)和微动脉(主要为入球小动脉),按光镜下组织病理学特点将RA病变分为4种病理类型:血管闭塞、增殖性动脉内膜炎、动脉中膜增厚、血管壁透明样变性/纤维素样坏死,建立RA病变的半定量评分系统,同时半定量评价肾小球、肾小管间质病理改变。了解RA病变的病理形态学特征,临床、病理及预后特点与肾内小动脉病变的关系。(2)从108例高血压肾损害患者中筛选出原发性恶性高血压(Essentialmalignant hypertension,E-MHT)23例。半定量评价肾小球、肾小管间质、RA病理改变,通过对比研究了解IgAN-MHT组临床、病理及预后特点,建立IgAN-MHT与E-MHT的鉴别诊断公式及预后评价指标。预后以基线血清肌酐水平翻倍或终末期。肾病为终点事件。(3)从我科2003年1月至2006年12月经肾活检明确诊断的1028例IgAN患者筛选出原发性IgAN757例,半定量评价肾小球、肾小管间质、肾内小动脉硬化病变程度,收集临床表现及实验室指标,了解IgAN中肾内小动脉硬化的临床病理特点及影响因素。(4)通过长期随访对照研究,观察吗替麦考酚酯(MMF)治疗伴有RA病变的进展性IgAN的有效性和安全性。选择120例病理确诊为IgA肾病Lee氏分级Ⅲ～Ⅴ级伴间质炎细胞浸润面积＞25%患者进入3个月导入期,导入期后109例符合①GFR为20～90ml/min/1.73m2,②尿蛋白定量为1.0g～3.5g/24h的IgAN患者进入试验观察期,随机分为MMF+常规治疗组和单纯常规治疗组(ACEI或ARB、抗血小板药物)。其中96例(88.1%)伴有RA病变,MMF组45例,对照组51例。结果(1)IgAN-MHT患者的临床主要表现为肾功能不全、高尿酸血症、高甘油三酯血症,尿蛋白定量平均2.8g/24h。常见肾脏病理改变为中度系膜细胞增殖、重度肾小球硬化,重度间质炎细胞浸润及重度肾小管萎缩/间质纤维化。IgAN-MHT患者的肾内动脉病理改变多样,肾内细动脉及微动脉均可受累。四种RA病变类型中以RA闭塞发生率最高。不同类型血管病变的临床相关因素不同,其中微动脉病变程度与年龄、总蛋白水平呈负相关,血管闭塞程度与尿酸水平呈正相关。预后分析显示肾内微动脉病变是IgAN-MHT患者预后不良的主要危险因素。(2)IgAN中MHT的发生率并不低。IgAN-MHT组和E-MHT组均可累及肾内小动脉(细动脉和微动脉),但是E-MHT组肾内细动脉病变程度较IgAN-MHT组更重,另外,E-MHT组的内膜增生程度、透明样变性程度较重。但是预后分析显示IgAN-MHT组的肾脏预后明显较差。通过应用多元逐步线形回归分析,血清IgG、IgA水平、24小时尿蛋白定量可以作为两组鉴别诊断的依据。两组的鉴别诊断公式为:Y=-1.129-0.005*IgG(mg/d1)+0.017*IgA(mg/d1)+0.968*尿蛋白定量(g/d)。(3)IgAN中肾内小动脉硬化发生率较高。随着增龄、身体质量指数增大、病程增加,肾小动脉硬化病变程度加重;随着肾小动脉硬化病变程度加重,高血压、肾功能不全发生率增加,血甘油三酯、血尿酸、蛋白尿增加,白蛋白降低、系膜细胞增殖、全球硬化、炎细胞浸润、肾小管萎缩/间质纤维化的病理积分均随之升高。肾小动脉硬化与间质纤维化、全球硬化、炎细胞浸润均是GFR＜60ml/min/1.73m~2的独立危险因素。年龄、高血压、全球硬化、间质炎细胞浸润程度是RAS发生的独立相关因素。(4)伴有肾内小动脉病变的IgAN中,MMF治疗组的肾脏预后显著优于常规治疗组。MMF治疗是改善预后的独立保护因素。MMF耐受性较好,副作用小。MMF组中不同程度RA病变的预后不同,RA越重,预后越差。结论(1)IgAN-MHT的肾内小动脉重构的病理类型多样,影响因素较多,其中肾内小动脉闭塞是IgAN-MHT最常见血管重构的病理类型,肾内微动脉病变是IgAN-MHT患者预后不良的主要危险因素。(2)E-MHT组肾内细动脉病变较IgAN-MHT组更严重,但是IgAN-MHT组的肾脏预后较差,提示肾内小动脉重构在不同病因机制的肾脏病中的预后意义不同。(3)IgAN中肾内小动脉硬化发生率高,与多项预后相关的临床、病理指标密切相关,干预某一些疾病活动性指标可能可以缓解肾内小动脉硬化。(4)MMF治疗能够比常规治疗更有效地改善伴有RAS的IgAN的预后,耐受性好。