论文部分内容阅读
目的:观察并评价中医辨证联合抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化发生率的影响。 方法:应用队列研究方法，回顾性选择、纳入2002年1月至2012年1月期间在上海中医药大学附属曙光医院、上海市浦东新区传染病医院肝病科门诊就诊和住院治疗的至少接受≥2年口服抗病毒治疗，无合并其他肝炎病毒感染及其他慢性肝病，连续随访≥3年的216例慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)患者，根据是否接受中医辨证治疗及接受中医辨证治疗的程度，划分为中西医结合（中医辨证联合抗病毒治疗）队列和西医（单一抗病毒治疗）队列（111例VS105例），收集、整理两组研究队列治疗前性别、年龄、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染家族史、HBV感染病程、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)状态、HBV DNA定量、肝功能、中医证候和治疗后长期随访期间的HBV DNA定量、乙肝两对半、肝功能、肝脏影像学及中医证候等主要临床病历资料，应用Epidata3.1软件建立随访数据库，利用统计学SPSS21.0软件统计描述和分析两组队列间及不同基线资料组间肝硬化发病率及其他相关指标，主要方法包括生存分析的Kaplan-Meier的Log-rank法比较、Cox比例风险回归模型分析、等级资料Ridit分析、单因素方差分析、卡方检验等。 结果: 1.至随访终点，西医队列111例CHB患者，中位随访时间6.5年，抗病毒中位时间治疗5.2年，其中13例(12.4％)发生肝硬化，其中10例(9.5％)进展为肝硬化代偿期，3例(2.9％)进展为肝硬化失代偿期，随访5年、7年、10年的肝硬化累积发病率(cumulative incident，CI)分别为1.9％(2/105)、8.6％(9/105)、11.4％(12/105)，随访7年、10年的肝硬化发病密度（incident density，ID）分别为2.05％（100人年）、1.69％（100人年）;而中西医结合队列105例CHB患者，中位随访时间7.2年，抗病毒中位时间治疗6.2年，其中6例(5.7％)发生肝硬化，5例(4.5％)进展为肝硬化代偿期，1例(0.9％)进展为肝硬化失代偿期，随访5年、7年、10年的肝硬化CI分别为0％、2.7％（3/111）、5.4％（6/111），随访7年、10年的肝硬化ID分别为0.62％（100人年）、0.75％（100人年）。经统计学（Kaplan-Meier法Log-rank检验和U检验）组间比较分析，西医队列的肝硬化代偿期的发生率和总体的肝硬化发生率高于中西医结合队列(P＜0.05)，随访7年、10年时，西医队列的肝硬化CI和ID均高于中西医结合队列组(P＜0.05)。 2.两组队列随访7年时，肝硬化发生的相对危险度(relative risk，RR)和归因危险度(attributable risk，AR)分别为0.3和1.0％，提示中医辨证治疗干预措施与肝硬化结局的关联性很强，西医抗病毒治疗的基础上加用中医辨证治疗可以使肝硬化的发生率减少1.0％;两组队列随访10年的RR和AR分别则为0.44和1.0％，提示中医辨证治疗干预措施与肝硬化结局的呈中度关联，西医抗病毒治疗的基础上加用中医辨证治疗可以使肝硬化的发生率减少1.0％。 3.基于基线资料的肝硬化发生情况的单因素分析，男性的肝硬化发生率高于女性（P=0.012），年龄≥40岁的患者肝硬化发生率高于年＜40岁的患者（P=0.015）;HBV感染病程≥15年的肝硬化发生率高于HBV感染病程＜10年的患者高(P=0.037);治疗前HBeAg阳性患者肝硬化发生率高于HBeAg阴性患者（P=0.042），治疗前HBV DNA载量≥107的患者肝硬化发生率高于HBV DNA载量104～105的患者(P=0.030)，HBV DNA定量≥106～107的患者肝硬化发生率高于HBVDNA定量104～105的患者（P=0.001）;有HBV相关肝硬化和HCC家族史的患者肝硬化发生率高于无HBV感染家族史的患者（P=0.004），有CHB家族史的患者肝硬化发生率高于无HBV感染的家族史的患者（P=0.047）;瘀血阻络型的患者肝硬化发生率高于肝郁脾虚型（P=0.039）;不同肝功能ALT水平之间的肝硬化发生率无显著性差异(P=0.686)。 4.随访至第3年、5年、7年时，西医队列的HBV DNA应答率分别为85.7％(90/105)、73.1％(49/67)、72.9％(35/48)，HBeAg应答率分别为22.0％(13/59)、24.4％(10/41)、31.4％(11/35)，肝功能ALT应答率分别为83.8％(88/105)、85.1％(57/67)、81.3％(39/48);中西医结合队列相应的HBV DNA应答率分别为88.3％(98/111)、86.7％(72/83)、88.5％(54/61)，HBeAg的应答率分别为30.0％(18/60)、45.5％(20/44)、45.9％(17/37)，肝功能ALT应答率分别为92.8％(103/111)、95.2％(79/83)、90.2％(55/61);经统计学组间比较，中西医结合队列随访至第7年、10年的HBV DNA应答率高于西医队列（P＜0.05），中西医结合队列随访至第5年时的HBeAg应答率高于西医队列（P＜0.05），中西医结合队列随访至第5年、7年时的ALT应答率高于西医队列（P＜0.05）。 5.Cox比例风险回归模型进行多因素分析显示，治疗方案、HBV DNA载量≥107(copies/ml)、男性、年龄≥40岁、HBV相关肝硬化或HCC家族史及抗病毒治疗随访期间（第3年）肝功能异常是CHB经干预治疗后发生肝硬化进展的危险因素，其相关危险度Exp(B)分别为3.755（95％CI:1.108-12.726）、0.116(95％CI:0.013-0.996)、0.223(95％ CI:0.060-0.827)、4.572(95％ CI:1.373-1.522)、0.121(95％ CI:0.024-0.617)、4.779(95％ CI:1.392-16.413)。 6.随访至第3年、5年、7年时，中西医结合队列的中医证候改善情况优于西医队列(P＜0.05)。 7.在长期的接受中医药辨证治疗的随访过程中，未发现长期服用中药相关的不良事件发生。 结论: 1.中西医结合治疗（中医辨证联合抗病毒）在一定程度上可有效延缓肝硬化的发生。 2.中医辨证联合抗病毒治疗较单一抗病毒治疗可以获得更高的血清病毒学、HBeAg和生化学ALT应答率，显著改善中医临床证候。 3.基线高HBV DNA载量(≥107copies/ml)、男性、年龄≥40岁、HBV相关肝硬化或HCC家族史、随访期间肝功能异常可能是慢性乙型肝炎经抗病毒治疗后发生肝硬化进展的危险因素。 4.在中医药辨证论治指导下，长期中药治疗安全性良好。