第一部分Rig-I通过调控造血干细胞DNA损伤应答维持造血稳态近年来,Rig-I（Retinoid acid inducible gene-I）作为重要的病毒RNA识别受体在先天性免疫领域得到了广泛而深入的研究,但是Rig-I在非病毒感染条件下的生物学功能研究甚少。课题组前期研究已经证实,在无外源病毒RNA刺激的情况下Rig-I能够参与到调控正常造血和白血病分化的过程。本研究以Rig-I+/+和Rig-I-/-小鼠为动物模型,分析衰老和应激状态下造血干细胞对DNA损伤应答的差异。结果显示:无论在稳态或是在应激条件下,Rig-I对于维持造血干细胞重建造血能力和基因组完整性都是必需的。Rig-I的缺失引起小鼠造血干细胞比例异常、氧化应激水平增高及DNA损伤修复能力减弱,总生存期的缩短。进一步机制研究发现,FOXO3a的蛋白稳定性在造血干细胞的损伤应答过程中至关重要,而Rig-I通过抑制MDM2介导的FOXO3a的降解,促进FOXO3a的蛋白稳定性,进而增强造血干细胞对DNA损伤的应答。总的来说,无病毒RNA刺激的Rig-I充当着保护造血干细胞基因组稳定性的重要角色,为研究Rig-I对造血的调控作用提供强有力的证据。第二部分FN促纤维化活性对于骨肉瘤肺转移重要性的研究骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤,好发人群是儿童和青少年,且容易发生肺转移,治疗效果很差。近些年来,随着新辅助化疗的应用,骨肉瘤患者的预后得到了改善,5年生存率达到65%-70%。然而,一旦骨肉瘤患者发生了肺转移则治疗手段非常有限,预后很差,因此,积极探索肺转移的发生机制和寻找有效的治疗药物迫在眉睫。我们的实验结果显示:骨肉瘤体外sphere形成模型和体内原位肺转移模型均具有纤维化的特征,而FN（Fibronectin）是其产生纤维化效应的重要调控因子。进一步研究发现,FGF通过与其受体FGFR的结合促进了FN的形成,进而活化β3-Src-Paxillin下游信号通路。最后,通过应用纤维化抑制剂Nintedanib显著地抑制了体外骨肉瘤细胞sphere形成和体内肺转移进展,期望为临床骨肉瘤患者肺转移的治疗提供新的方向。