异基因造血干细胞移植是许多血液系统恶性疾病患者获得治愈的希望,而移植后的并发症却制约着移植的最终疗效。急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease,aGVHD）是异基因造血干细胞移植后特有的移植相关并发症,其发生率占移植病人的40%-60%,而其死亡率更是高达10%。急性GVHD是由供者T细胞识别并攻击受者组织抗原而导致的免疫性疾病,其一线治疗方案是激素。但是临床上约有高达60%的患者对激素反应不足或耐药而无法控制aGVHD的发展。因此,对aGVHD的预测和预防就成为异基因造血干细胞移植的重点关注问题。急性GVHD的发生必须具备3个条件:（1）移植受者处于免疫抑制状态,无法对异体移植物发动有效的排斥;（2）移植物中存在有免疫活性的供者细胞;（3）供者与受者存在组织相容性抗原的差异。供者与受者HLA配型是影响aGVHD发生最主要的原因。但近年来的研究发现,aGVHD可看做是一种多基因性疾病,除供受者HLA基因外,非HLA基因的免疫相关基因也会对aGVHD的发生产生影响。急性GVHD最常累及的靶器官是皮肤、肝脏与肠道。由于其特异靶器官的存在,越来越多的研究者开始关注趋化因子及其受体在aGVHD中发挥的作用。CCR5是趋化因子受体家族的一员,CCR5属于7次跨膜结构的G蛋白偶联受体,广泛表达于T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞的细胞膜上。与配体结合激活下游信号后,CCR5主要介导CCR5+细胞趋化与迁移。CCR5Δ32是人类CCR5基因最常见的突变,在编码区发生了32bp碱基的缺失后导致移码突变,编码只有4次跨膜结构的截短蛋白,使CCR5受体失去功能。CCR5Δ32突变纯合子细胞表面不表达CCR5受体,对配体无反应;CCR5Δ32杂合突变子细胞表面低表达CCR5受体,对配体的反应减弱。CCR5Δ32纯合子的健康及免疫状态并无太大影响,但其对HIV-型病毒有天然抵抗能力,而且在实体器官移植的研究中也发现,若患者是CCR5Δ32突变的携带者,则在肝、肾、心脏移植后,出现移植排异的风险较低,移植物存活的时间更长。在aGVHD的发生中CCR5也起了十分重要的作用。为了进一步探讨CCR5基因型在aGVHD发病过程中的作用,我们针对CCR5Δ32突变与3-4级aGVHD发生的风险关系进行了Meta分析。我们广泛地检索相关研究,根据PICOS声明严格制定了纳入与排除标准,按NOS量表评价入选文献的质量,最终纳入3篇回顾性分析报道进行Meta分析。在这3项研究中,2项来自波兰,1项来自美国,3项研究都关注了接受异基因造血干细胞移植供受者的CCR5基因型与移植后受者aGVHD发生的关系。我们分别分组对供者和受者CCR5基因型对3-4级aGVHD发生的影响进行Meta分析。根据研究间的异质性检验结果,两组均未发现显著性异质性,因此均选用固定效应模型对效应量进行合并分析。显著性检验结果显示,供者携带CCR5Δ32,其对应受者移植后发生3-4级aGVHD的OR=0.71,95%CI=[0.40-1.26],P=0.24;患者自身携带CCR5Δ32在移植后发生3-4级aGVHD的OR=0.79,95%CI=[0.35-1.81],P=0.58。根据本研究结果,供者或患者携带CCR5Δ32对移植后重度aGVHD的发生均无显著性影响。虽在Meta分析中未发现CCR5Δ32对重度aGVHD的发生有影响,但多项临床研究的结果均证实CCR5特异性阻断剂马拉维若对预防aGVHD的发生及降低其严重程度有确切的效果。马拉维若与CCR5受体结合后,使CCR5受体发生构象改变,阻断其配体介导的信号传导,功能性模拟了CCR5Δ32突变。2012年Reshef及其团队首次报道接受减低剂量预处理的造血干细胞移植患者,在常规GVHD预防方案基础上联合马拉维若,其aGVHD的发生率及严重程度都明显降低。分析其机制,马拉维若封闭了供者T细胞的CCR5受体,从而抑制了供者CCR5+T细胞向aGVHD的靶器官迁移。急性GVHD的病理生理过程可大致分为3个连续的阶段:预处理导致受者组织损伤,活化抗原递呈细胞;抗原递呈细胞将受者抗原递呈给供者,并活化供者细胞;效应细胞和效应分子攻击受者组织。启动阶段最关键的细胞就是抗原递呈细胞。树突状细胞（dendritic cell,DC）是体内功能最强的抗原递呈细胞,在aGVHD的启动中发挥着不可忽视的作用。因此我们提出假设:马拉维若是否能够通过封闭DC细胞表面的CCR5受体影响DC细胞的功能,从而参与aGVHD的预防?在第二及第三部分的研究中,我们将造血干细胞供者的单核细胞诱导分化为DC细胞,并用LPS刺激其成熟。在实验组中,在LPS刺激DC细胞成熟前,先用不同浓度的马拉维若对DC细胞进行干预。结果显示,马拉维若干预过的DC细胞表面CD83的表达随着马拉维若用药浓度的增加而上升,提示马拉维若可以促进DC细胞的表型成熟。对成熟DC细胞分泌的细胞因子检测后发现,马拉维若抑制了成熟DC细胞分泌炎性细胞因子IL-6和TNF。在混合淋巴细胞反应实验中,马拉维若预处理过的DC细胞可以促进同种异体T细胞增殖,在对增殖后的T细胞分泌的细胞因子进一步检测后,我们发现IL-10的分泌增加。IL-10是体内重要的抗炎性细胞因子。因此,我们的研究结果提示,在体外实验中,马拉维若作用于单核细胞来源的DC细胞可促进DC细胞成熟,而这部分成熟的DC细胞可刺激T细胞增殖并向可以分泌IL-10等抗炎细胞因子的细胞分化,从而参与预防aGVHD的发生及降低其严重程度。