阿尔茨海默病被视为目前老龄化社会中最大的社会问题之一。这种疾病的主要病理特征之一是存在于病人大脑内不可溶的淀粉样沉积物,这种沉积物在大脑中形成老年斑,主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)构成。Aβ通过聚集能够形成以β-片层折叠结构为主的纤维体。而在这种纤维化过程中,Aβ会经历一系列结构转换和重组,从无序的可溶性状态自组装为有序的β-片层折叠结构。在这个过程中,会形成由不同构象的Aβ组装成的聚集中间体,这些中间体包括了呈现一定二级结构的单体以及寡聚体和原纤维,大量的研究表明这种聚集中间体才是Aβ毒性最大的结构单元。而在Aβ以及该类淀粉样蛋白的聚集初期,存在富含a-螺旋结构的中间体,这种中间体的存在与a-螺旋向β-片层折叠的构象转化过程有重要关系。尽管这种螺旋中间体的结构尚不明确,但其螺旋结构与易形成局部螺旋的Aβ氮末端片段有关。受到螺旋转化机制的启发,本论文假设通过稳定Aβ的螺旋结构能够调控Aβ的聚集过程。为了证明我们的假说,首先我们综合分析了Aβ氮末端呈现螺旋结构或者有螺旋倾向的片段,发现Aβ片段(17-23)、(10-16)和(13-22)在Aβ聚集初期具有较强的螺旋倾向。我们利用“氢键替代”策略通过烯烃复分解和硫醚键在Aβ片段(17-23)、(10-16)和(13-22)的氮末端分别构筑桥键,从而合成了三个氮末端环化的螺旋肽模拟物HBS1、HBS2和HBS3,并且发现构建氮末端环化的桥键能够有效诱导并稳定三个螺旋模拟物的螺旋结构。其次,通过这些螺旋模拟物与Aβ的相互作用,发现将不同的Aβ片段稳定为螺旋结构后对Aβ的聚集过程和毒性有不同的调控效果。其中HBS1抑制了Aβ的纤维化以及相应的细胞毒性,HBS2对Aβ聚集没有影响,HBS3则加速了Aβ聚集成毒性纤维体过程。结果表明,稳定Aβ片段(13-22)会加速Aβ有毒性的纤维化过程,而将Aβ(17-23)的螺旋结构稳定后不仅能抑制Aβ的纤维化使其聚集成短小的纤维体,还可以有效降低其在聚集过程中产生的细胞毒性。因此Aβ(17-23)这个片段可以作为螺旋稳定策略的作用靶标,从而进一步展开相关螺旋抑制剂的研究与设计。