目的:阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）是常见的痴呆症。随着人口逐渐老龄化,AD的患病率也不断增加,严重威胁老年人的生命健康,同时为家庭和社会带来了沉重的负担,成为世界关注的焦点问题。由于AD的致病机制复杂,其治疗药物的研究较为困难。目前治疗AD的上市药物只有针对单一靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。这些药物能够缓解患者症状,但不能阻止AD的进程。因此,多靶点配体（Multi-target-directed ligands,MTDLs）成为抗AD新药研究的一个热点。远志是一种传统中药,广泛用于治疗学习和记忆障碍、痴呆、神经衰弱、癌症等症状。吨酮是远志的药效物质基础之一。现代药理研究证明吨酮具有神经保护和抑制胆碱酯酶等作用。本论文拟通过采用广泛存在远志中的1,3-二羟基吨酮进行结构修饰,研究其多靶点抗AD药物的潜力。方法:首先采用缩合反应合成1,3-二羟基吨酮,并通过亲核取代反应引入叔胺基团,合成四种吨酮衍生物。采用MS、¹H NMR、¹³C NMR、元素分析和熔点进行结构表征。利用计算机辅助预测的方法评价化合物血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）的渗透能力。然后采用分光光度法研究化合物对Cu（II）和Fe（III）的螯合能力和化学计量比。常温搅拌合成了化合物1-4与Zn（II）和Cu（II）的一系列金属配合物,采用IR和¹H NMR初步表征金属配合物的结构。采用Ellman’s方法研究化合物1-4对乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,ACh E）和丁酰胆碱酯酶（Butylcholinesterase,Bu Ch E）的抑制作用和抑制类型,并采用半柔性分子对接的方法研究化合物与胆碱酯酶的结合能力。最后,采用Fenton反应和邻苯三酚自氧化的原理研究化合物的抗氧化能力。结果:1.合成了四种吨酮衍生物,并对结构进行了表征。预测结果显示,化合物1-4的化学性质与多奈哌齐相似均具有良好的吸收和渗透能力,均可以渗透BBB。2.金属螯合能力实验中,化合物1-4均可以螯合Cu（II）和Fe（III）,且化学计量比均为2:1。金属配合物的合成实验中,合成了化合物1-4的一系列金属配合物,波谱分析结果表明金属配合物的结构均为配体的1-羟基氧与和羰基氧与金属离子通过配位键相连。3.胆碱酯酶抑制活性实验显示化合物1-4对ACh E的抑制作用高于1,3-二羟基吨酮,化合物2的抑制作用最强(IC₅₀=2.403±0.002μM),但是化合物2对Bu Ch E的抑制作用较低(IC₅₀=31.221±0.002μM),即化合物2可以选择性抑制ACh E。化合物4对于Bu Ch E(IC₅₀=2.816±0.004μM)与ACh E(IC₅₀=2.615±0.004μM)的抑制能力相当,且都在微摩尔范围内,即化合物4属于双重抑制剂。化合物2与Cu（II）的配合物(IC₅₀=0.934±0.002μM)对ACh E的抑制作用优于化合物2。酶动力学实验表明,化合物2和化合物4均为混合型抑制剂。分子对接实验结果表明化合物1-4均可以与ACh E的催化活性位点（Catalytic active site,CAS）和外周阴离子位点（Peripheral anionic site,PAS）结合,与体外实验结果一致。4.清除羟基自由基实验结果说明化合物1-4具有很强的清除羟基自由基的作用,清除能力均在微摩尔范围内,且明显优于维生素C。化合物2的清除能力最强,且与Cu（II）配位后可以增强清除能力。清除超氧阴离子自由基实验结果表明化合物2与化合物4的清除能力优于维生素C。结论:我们合成了四种新的黄酮衍生物,均具有良好的吸收和渗透性。体外活性实验结果显示化合物1-4对胆碱酯酶有抑制作用。此外,这些化合物还具有较强的金属螯合能力和抗氧化活性。化合物2对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最高,对乙酰胆碱酯酶的抑制选择性最强,抗氧化活性最强。特别是化合物2在与金属配位后,可能由于协同作用而表现出更好的生物活性。故化合物1-4特别是化合物2具有开发新的抗阿尔茨海默病的药物的潜力。