【摘 要】
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背景及目的:VAP-1既是一种内皮细胞粘附分子,又是氨基脲敏感的胺氧化酶。其在多种细胞与组织中广泛分布,且可以调控炎症和多种免疫性疾病,因此,VAP-1已经成为疾病治疗的潜在靶标。近年来研究发现VAP-1与肿瘤的关系密切,过表达的VAP-1与肿瘤的远处转移、复发率及死亡率等不良结果有关,然而VAP-1对肿瘤的作用和调控方式仍不明确。VAP-1可以通过激活内皮细胞上的NF-κB通路,诱导趋化因子IL
【基金项目】
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项目名称:癌细胞外环境对进展期口腔癌的分子靶向药物敏感性的影响研究,项目合同编号:81360403,项目来源:国家自然科学基金,项目起止时间:2014.1-2017.12; 项目名称:中性粒细胞活性氧产物在早期预测口腔鳞癌转移中的应用研究,项目合同编号:2019GXNSFAA185054,项目来源:广西自然科学基金,项目起止时间:2019.9-2022.9
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背景及目的:VAP-1既是一种内皮细胞粘附分子,又是氨基脲敏感的胺氧化酶。其在多种细胞与组织中广泛分布,且可以调控炎症和多种免疫性疾病,因此,VAP-1已经成为疾病治疗的潜在靶标。近年来研究发现VAP-1与肿瘤的关系密切,过表达的VAP-1与肿瘤的远处转移、复发率及死亡率等不良结果有关,然而VAP-1对肿瘤的作用和调控方式仍不明确。VAP-1可以通过激活内皮细胞上的NF-κB通路,诱导趋化因子IL-8的分泌,从而参与促进炎症的发展,但此信号通路是否在肿瘤中也被激活尚未报道。同时我们的前期研究发现,口腔癌微环境内中性粒细胞的迁移浸润及IL-8的过表达促进了口腔癌的进展,但是VAP-1是否参与调节此过程尚未阐明。因此,本研究初步探讨VAP-1对口腔鳞状细胞癌生长和转移的作用及其可能的机制,并分析VAP-1对口腔癌微环境内IL-8的表达及中性粒细胞的迁移浸润能力产生的影响。从而进一步阐明口腔癌进展的机制,为口腔癌的靶向治疗提供新的策略。方法:运用免疫组织化学法检测VAP-1在人OSCC组织内的表达水平。利用脂质体介导的RNA干扰技术构建VAP-1下调的OSCC细胞系,分别用CCK8法、划痕法和Transwell法检测肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为能力的变化。同时构建裸鼠移植瘤模型,探究VAP-1抑制剂治疗对OSCC移植瘤生长及转移的影响。采用RT-q PCR法及WB法探究VAP-1对OSCC细胞及移植瘤组织中NF-κB/IL-8信号通路的调控作用。Elisa法检测下调VAP-1的OSCC细胞上清液中IL-8总量的变化。通过免疫荧光染色法检测人OSCC组织内VAP-1及中性粒细胞的表达情况。利用Transwell法检测下调OSCC细胞中的VAP-1后对中性粒细胞迁移能力的影响。最后采用免疫荧光技术检测VAP-1功能缺失的移植瘤组织中中性粒细胞浸润的情况。结果:（1）免疫组织化学染色表明,VAP-1蛋白在人OSCC组织中过表达,并且淋巴结转移患者癌组织中VAP-1蛋白的表达量高于未转移癌组织;（2）本研究成功构建了VAP-1下调的OSCC细胞系,发现OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力受到抑制;（3）在构建的裸鼠OSCC移植瘤模型中,VAP-1抑制剂治疗后的移植瘤体积的增长、癌细胞的增殖和转移受到抑制;（4）下调OSCC细胞中的VAP-1后,癌细胞中NF-κB和IL-8的mRNA和蛋白水平的表达均降低,细胞上清液中分泌的IL-8总量减少;（5）VAP-1抑制剂治疗后的肿瘤组织中NF-κB和IL-8的mRNA和蛋白水平的表达同样受到抑制;（6）免疫荧光染色法表明,VAP-1及中性粒细胞在人OSCC组织中过表达;（7）OSCC细胞中的VAP-1降低后,中性粒细胞的迁移能力减弱;（8）VAP-1抑制剂治疗后的肿瘤组织中,中性粒细胞的浸润减少。结论:下调OSCC中的VAP-1可抑制OSCC的生长转移及癌微环境内中性粒细胞的迁移浸润,从而阻碍OSCC的进展,NF-κB/IL-8信号通路可能参与了其中的作用机制。
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