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【背景】肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗是以化疗为主的综合治疗,目前公认的标准一线化疗方案是铂类为基础的两药联合方案,但治疗有效率仅为30%左右,同时还存在毒副作用。为使患者既化疗有效,又避免毒副作用,必需探讨化疗疗效的预测因子,以利于临床进行个体化化疗。导致铂类耐药的原因很多,其中包含多药耐药基因1(MDR1)和切除修复交叉互补基1(ERCC1),其多态性对铂类化疗疗效产生重要影响,并有可能成为预测化疗疗效的因子来指导临床个体化化疗。【目的】探讨多药耐药基因1和切除修复交叉互补基因1的多态性及其单体型对常用以铂类为基础两药联合方案治疗非小细胞肺癌的疗效、毒副作用等因素影响的规律,旨在为非小细胞肺癌化疗的个体化治疗提供新思路和新策略。【方法】本实验研究对象为2007年10月至2008年8月期间,汕头大学医学院肿瘤医院肿瘤内科收治的95例病人,所有入选病人均经病理证实为NSCLCⅢB期或Ⅳ期,其中男性79例,女性16例,年龄35-77岁。所有研究对象均抽取外周5ml静脉抗凝血,DNAzol Reagent提取全血基因组DNA,应用连接酶检测反应(LDR)法分析95例NSCLC患者ERCC1和MDR1基因各SNPs位点的基因型。每例病人至少连续完成2个治疗周期,在至少两个周期后按照RECIST标准进行疗效评估,药物副作用在每个化疗周期后按照WHO化疗毒副作用标准来评价。采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,以x~2检验不同ERCC1和MDR1基因型之间的化疗疗效和毒副作用的差异,Woolf法计算OR值和95%CI。采用SHEsis在线软件平台进行MDR1基因SNPs的单倍型和连锁不平衡分析。【结果】95例晚期NSCLC患者中,化疗总有效率47.3%,其中CR 2例,PR 43例,SD 35例,PD 15例。在化疗有效与无效病人中性别、WHO PS状况、组织学类型、临床分期、吸烟史、年龄及化疗方案差别无统计学意义(p＞0.05)。ERCC1和MDR1基因的各基因型分布在95例NSCLC病例中符合Hardy-Weinberg平衡(p值均大于0.05)。ERCC1 C118T基因C/C、C/T、T/T基因型的分布频率分别为50例(52.6%)、41例(43.1%)和4例(4.2%),C等位基因频率为0.742,T等位基因频率为0.258。MDR1基因C3435T位点C/C、T/T、C/T基因型的分布频率分别为25例(26.3%)、20(21.1%)例和50(52.6%),C等位基因频率为0.526,T等位基因频率为0.474。MDR1基因G2677A/T位点G/T、G/G、T/T、A/G、A/T和A/A基因型的分布频率分别为36例(37.9%)、21例(22.1%)、17例(17.9%)、9例(9.5%)、10例(10.5%)和2例(2.1%),G等位基因频率为0.458,T等位基因频率为0.421,A等位基因频率为0.121。MDR1基因启动子区E1/-129(T/C)位点T/T和C/T基因型的分布频率分别为85(89.5%)和10(10.5%),未发现C/C基因型携带者,T等位基因频率为0.947,C等位基因频率为0.053。MDR1基因G2677A/T位点,至少携带一个G等位基因患者化疗有效率为51.0%,至少携带一个T等位基因患者化疗有效率为36.2%,至少携带一个A等位基因患者化疗有效率为69.6%。至少携带一个T等位基因患者化疗有效率明显低于其它两种等位基因患者。至少携带一个T等位基因的患者化疗耐药是至少携带一个G等位基因患者的1.88倍(OR=1.884,95%CI=1.013-3.503,p=0.04),差异有统计学意义。至少携带一个T等位基因患者出现消化反应是至少携带一个A等位基因患者的3.463倍(OR=3.463,95%CI=1.237-9.697,p=0.014)。SHEsis分析MDR1基因E1/-129(T/C)、G2677A/T和C3435T 3个SNPs结果显示可存在6种常见的单体型:T-G-C,T-T-T,T-G-T,T-T-C,T-A-C和C-A-C,频率分别为35.3%,33.9%,10.4%,7.1%,6.0%和4.1%。化疗耐药患者中T-T-C单体型频率(11.3%)显著高于化疗敏感患者中频率(2.2%),两者差异有统计学意义(p=0.015),其OR值为5.574,95%CI为1.201-25.871。化疗中出现消化道副作用患者中T-T-T单体型频率(43.6%)显著高于无消化道副作用患者中频率(26.9%),两者差异有统计学意义(p=0.016),其OR值为2.108,95%CI为1.146-3.878。【结论】MDR1基因G2677A/T多态位点,至少携带一个T等位基因的非小细胞肺癌患者在使用铂为基础化疗方案时易出现耐药和消化道毒副作用。ERCC1基因C118 T多态位点与非小细胞肺癌病人铂为基础化疗及毒副作用无相关性。