作为第一代头孢菌素,头孢拉定已被列入国家基本医药目录,临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染,是关乎国计民生的基础药物,产销量都很大。目前,国内的头孢拉定生产主要是化学法,需要使用多种有机溶剂,步骤繁琐,反应条件需要严格控制,环境污染严重,存在过程收率偏低,产品晶习差、主粒度小、粒度分布不均匀的缺点。本研究以此为背景,对头孢拉定的酶催化法制备、结晶热力学、结晶动力学以及结晶工艺进行了深入的研究。头孢拉定的生物酶催化法制备。酶法工艺操作简单,反应条件温和,不使用有机溶剂,符合环保政策。本研究用固定化青霉素酰化酶催化7-ADCA和双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成头孢拉定,采用单因素实验法,系统考察了反应原料配比,搅拌速率和侧链滴入的时间对收率和产品纯度的影响,确定了最优的合成条件,提高了收率和产品纯度,质量收率150%,纯度高于98%。头孢拉定的结晶热力学研究。采用激光动态法测定了头孢拉定在不同温度及pH下的溶解度及超溶解度,并推导出两种新模型对实验数据进行了拟合,获得了相关模型参数,取得了良好的拟合效果,得到了头孢拉定溶解度及超溶解度和pH的关系方程。推导得到的两种新模型对其他两性抗生素同样适用。再通过进一步研究得到了头孢拉定溶液中三种存在形式A~±、A~+、A~-的浓度分布曲线。为头孢拉定成核动力学研究及以后的工业生产奠定了数据基础。头孢拉定成核动力学研究。实验测定了头孢拉定在溶液中不同过饱和比条件下结晶成核诱导期、头孢拉定溶液结晶介稳区,并明确了头孢拉定溶液结晶介稳区的宽度随温度及pH的变化规律。借助经典均相成核理论计算得到了固液相界面张力以及成核自由能、临界晶核半径及一个临界晶核中大约所含分子数等成核参数。为结晶器的设计及工业化生产提供了理论支撑。头孢拉定结晶工艺研究。提出了双股进料的头孢拉定结晶新工艺,该工艺能适用于酶法制备头孢拉定的晶体制备,并应用单因素法实验考察了结晶液初始浓度,料液流加速率,搅拌速率,结晶过程pH变化,晶种策略以及二次过程时间对双股进料结晶新工艺的收率,产品晶习及粒度分布的影响,对头孢拉定双股进料结晶新工艺的操作条件进行了优选,得到了晶习好、粒度分布均匀的头孢拉定棒状或聚集簇状结晶产品。