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癌基因c-Myc是常氧条件下调控糖酵解的主要因子,在肿瘤细胞中也是如此,而低氧响应因子HIF1a通常是低氧条件下调控糖酵解的主要因子。有不少研究发现,即便是在常氧条件下HIF1a也有着较高的表达水平。这两个瓦博格效应的核心调控因子之间有着怎样的联系,到目前仍然没被研究清楚。本研究发现,在常氧条件下,c-Myc通过调控一个长非编码RNA IDH1-AS1来协同HIF1a调控瓦博格效应。IDH1-AS1能结合IDH1并提高其酶活,c-Myc通过转录抑制IDH1-AS1的表达来降低IDH1的活性,从而减少IDH1的催化产物α-KG的含量。α-KG是HIF1a羟基化的底物,减少的α-KG会削弱HIF1a羟基化从而稳定HIF1a,使其表达水平升高。通过上面的机制,在常氧条件下c-Myc能够增加HIF1a的表达,从而共同调控瓦博格效应。这其中的关键纽带是IDH1-AS1,通过敲低和过表达实验,进一步表明IDH1-AS1能够抑制细胞的增殖和裸鼠成瘤能力,这意味着IDH1-AS1具有潜在的抑癌效应,可能会成为一个有潜力的肿瘤代谢治疗因子。在应激压力条件下,著名肿瘤抑制因子p53会被激活来抑制细胞增殖或促进细胞凋亡以阻止细胞恶性转化。近年来也有越来越多的研究表明在压力条件下p53也能发挥保护作用而促进肿瘤细胞生存。那么p53所调控的长片段非编码RNA是否也参与其中发挥作用,目前报道还很少。在本研究中,我们发现在葡萄糖饥饿的条件下,p53直接转录上调长非编码RNA-TRINGS(Tp5 3-regulated inhibitor of necrosis under glucose starvation)来发挥保护肿瘤细胞的作用。该长非编码RNA能与STRAP蛋白结合并抑制其表达,而STRAP能结合GSK3β并增加其活性,所以TRINGS具有抑制GSK3β活性的作用。减弱的GSK3β活性会增加NFκB的活性从而促进细胞存活。所以我们的研究建立了 TRINGS-STRAP-GSK3β-NFκB这条通路,TRINS通过该通路发挥着促进肿瘤细胞在葡萄糖饥饿条件下生存的作用。并且,TRINGS只特异的响应葡萄糖饥饿条件,而不响应血清饥饿、丝氨酸饥饿和谷氨酰胺饥饿刺激。总结起来,我们的研究揭示了一条p53诱导上调的长非编码RNA-TRINGS,在葡萄糖饥饿条件下保护p53野生型的肿瘤细胞免于坏死的功能。