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班布特罗(bambuterol,BMB)是一种长效的β2肾上腺素受体激动剂,常用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。BMB为特布他林(terbutaline,TBT)的前药,本身没有抗哮喘活性,但能被血浆中的丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BCh E)水解为班布特罗单氨基甲酸酯(bambuterol monocarbamate,MONO),然后进一步水解为TBT,进而发挥药效。在BCh E水解BMB过程中,会形成酶-酰胺复合物,BCh E因此暂时失去活性,即BCh E被抑制。此后水分子攻击复合物的酰胺键,使其断裂,BCh E被释放,进而BCh E活性恢复。因此,BCh E水解BMB的过程也是BCh E酶被抑制的过程。本文详尽地研究和分析了不同BMB和MONO对映体作为人BCh E抑制剂和底物的动力学过程,首次描述了不同MONO对映体对BCh E的抑制作用的以及它们与不同BMB对映体的相互关系。研究内容和结果如下:1)以BMB对映体为原料,利用氢氧化钠水解和固相萃取(Solid-Phase Extraction,SPE)纯化,制备出了化学纯度超过99.3%、光学纯度超过99.4%的MONO对映体。2)BMB和MONO对映体与BChE相互作用的抑制动力学研究表明它们是BChE的强效抑制剂,并且具有时间和浓度依赖性,IC50值均在n M级别。通过比较k I值,BMB的(R)-/(S)-对映体对BCh E的抑制作用均约为相应MONO的(R)-/(S)-对映体的15倍。BMB和MONO对BCh E的抑制均存在立体选择性,两者的(R)-对映体的抑制作用均约为(S)-对应体的4倍。3)生理浓度条件下研究了BMB和MONO对映体作为BCh E底物的水解动力学,其水解速率依次为(R)-BMB>rac-BMB>(S)-BMB>(R)-MONO>rac-MONO>(S)-MONO。BMB和MONO水解速率的差异会使MONO积累,水解过程中BMB对BCh E的抑制作用会降低MONO的水解速率。4)理论计算与实验数据的拟合表明:i)外消旋体BMB和MONO中的(R)-对映体与(S)-对映体之间存在着竞争抑制/水解的关系;ii)生理浓度条件下,(R)-/(S)-MONO的存在均会延长相应(R)-/(S)-BMB对BCh E抑制作用的时间1h以上,并且对BMB单对映体抑制作用的贡献率约为27%(R)和15%(S)。