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目的:
(1)建立兔软组织肿瘤模型,探讨影像学活体检测软组织肿瘤的准确性。(2)探讨3D-CTA与4D-CE-MRA活体动态监测肿瘤血管生成的可行性;研究肿瘤血管生成的动态影像学特征。(3)探讨功能影像学活体评价肿瘤抗血管生成治疗效果的可行性及其价值。
材料与方法:
第一部分:30只新西兰白兔右后腿肌肉内接种VX2瘤细胞1×107建模。建模第4、7、10、13、16天,进行CT平扫、增强扫描,MRI T1WI、T2WI和T1WI CE成像实验和病理实验(每个时间点n=6)。两位医师双盲法根据不同生长时间点CT、MRI及肿瘤大体标本测量肿瘤的最长径、最短径,计算体积,绘制生长曲线;HE染色肿瘤切片,显微镜下观察。
第二部分:30只软组织肿瘤模型兔,建模后第4、7、10、13、16天(每个时间点n=6)进行3D-CTA、MRI DWI、4D-CE-MRA扫描。肿瘤切片CD31免疫组化染色。两位医师双盲法比较3D-CTA及4D-CE-MRA所显示肿瘤血管的最小直径;计数并统计不同时间点3D-CTA、4D-CE-MRA所显示肿瘤血管的分支数目;动态观察肿瘤血管生成的形态变化规律及特点;统计不同时间点肿瘤的ADC值、CD31染色的HIS。
第三部分:24只软组织肿瘤模型兔,建模后连续腹腔内注射恩度®14天(按用药剂量随机分4组,每组n=6)。终止用药后第1天,进行3D-CTA扫描;终止用药后第2天进行CT灌注扫描及的MRI T1WI、T2WI、DWI、PWI和T1WI CE序列扫描。肿瘤切片CD31免疫组化染色。两位医师双盲法测算各组肿瘤体积;统计各组肿瘤的ADC值和3D-CTA显示肿瘤血管的分支数目;观察各组肿瘤血管形态差异;统计各组肿瘤高灌注“热区”的BF、BV、TTP、rNEI和SRSmax值;统计各组CD31染色的HIS、MVD和成熟微血管计数值。
结果:
第一部分:(1)成功建立兔软组织肿瘤模型,成瘤率100%。(2)CT、MRI成像和病理标本所测各时间点肿瘤体积无显著性差异(P>0.05)。
第二部分:(1)3D-CTA及4D-CE-MRA所显示肿瘤血管的最小直径分别为:0.68±0.07 mm、0.85±0.12 mm,两者差异具有显著性(t=-6.5075,P=-0.005)。(2)肿瘤接种第4、7、10天3D-CTA及4D-CE-MRA所显示的肿瘤新生血管分支数目的差异无显著性(P>0.05);而第13、16天所显示的肿瘤新生血管分支数目的差异有显著性(P<0.001),3D-CTA所显示肿瘤血管数多于4D-CE-MRA。(3)肿瘤血管生成具有从单一细小的胚芽到增多、增粗环绕肿瘤,直到形成扭曲、紊乱的肿瘤血管团的规律。(4)肿瘤接种第13、16天后ADC值与4天比较显著增高(P<0.001)。(5)肿瘤各生长时间点的CD31染色HIS差异无显著性(P>0.05)。
第三部分:恩度®治疗后:(1)肿瘤生长显著减慢(P<0.001);(2)3D-CTA显示新生血管显著减少(P<0.001),且形态趋于“正常化”;(3)肿瘤的ADC值显著减低(P<0.001);(4)肿瘤“热区”的BF、BV、rNEI和SRSmax值显著增高,TTP值显著减小(all P<0.001);(5)MVD显著减小,成熟微血管数量显著增多;CD31染色HIS显著降低(all P<0.001)。
结论:
1.采用局部直接注射法,可成功建立兔VX2软组织肿瘤模型。
2.CT增强和MRI T1WI增强扫描可清晰显示VX2软组织肿瘤的形态学、病理学征象;在测量肿瘤体积上有很高的准确性。
3.3D-CTA和4D-CE-MRA能动态观察肿瘤血管生成的进程。
4.用于肿瘤血管生成形态学研究时,3D-CTA的空间分辨率优于4D-CE-MRA,但时间分辨率不及后者。
5.ADC值变化与肿瘤生长、坏死的生物学进程有一定的相关性;DWI可反应肿瘤的组织活性和生长状态,对抗血管生成治疗后的肿瘤生物学状态也有一定的判断价值。
6.功能CT灌注成像和/或fMRI PWI成像对肿瘤抗血管生成治疗效果的活体定量评价具有可行性和可靠性。
7.血管内皮抑制素在抗肿瘤血管生成中的作用机制表现为2个方面:(1)减低肿瘤血管生成的数量;(2)使肿瘤新生血管趋于“正常化”。