【摘 要】
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1目的探究阿尔茨海默病患者中医证候的特征,归纳总结阿尔茨海默病中医证候分布规律,从而为阿尔茨海默病辨证论治规范化提供循证医学证据。分析智脑胶囊干预阿尔茨海默病的作用机制,通过动物实验验证智脑胶囊是否可以通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路调控相关蛋白的表达,改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力。2方法（1）临床研究:运用知网、万方、维普等数据库检索“阿尔茨海默病、老年性痴呆、痴呆、认知障碍”的
【基金项目】
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安徽省科技重大专项项目（编号:201903a07020016）
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1目的探究阿尔茨海默病患者中医证候的特征,归纳总结阿尔茨海默病中医证候分布规律,从而为阿尔茨海默病辨证论治规范化提供循证医学证据。分析智脑胶囊干预阿尔茨海默病的作用机制,通过动物实验验证智脑胶囊是否可以通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路调控相关蛋白的表达,改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力。2方法（1）临床研究:运用知网、万方、维普等数据库检索“阿尔茨海默病、老年性痴呆、痴呆、认知障碍”的临床表现相关文献,设定临床调查证候条目,在此基础上结合课题组前期临床诊疗经验,同时结合专家建议,形成“老年性痴呆中医基本证候调查表”初稿,开展30人小样本预调查,对预调查反馈的问题进一步完善,形成最终稿后正式开始大样本调查。采用双人双盲原则对数据进行录入,运用spss26.0统计分析对收集的临床症状进行归纳总结。（2）实验研究:APP/PS1小鼠为动物模型,SPF级,24周龄,空白对照组选取同窝同龄C57野生型鼠,随机均等分为模型组、西药组、智脑胶囊低、中、高剂量组6组,10只/组,持续灌胃实验28天。利用Morris水迷宫测试实验小鼠的空间定位平台的能力（包括学习、记忆）,用透射电镜和HE染色分别观测小鼠海马组织超微结构及海马组织形态学变化,WB法测定PI3K/Akt/GSK3β信号通路相关蛋白的表达。3结果3.1临床研究本次研究共纳入109例病例,其中男性49例,女性60例,男女构成比为1:1.2;在症状方面,位列前十的几大症状分别为善忘、神疲乏力、失算、发白、懒惰思卧、齿脱、听力下降、食后腹胀、言语低微、表情淡漠;在证候要素方面,阿尔茨海默病的病变脏腑顺位:肾、脾、肝、心,其中脾、肾为关键;证候虚实:虚证为气虚、髓减、阳虚、阴虚、血虚,实证为痰、瘀、火,证候分布:脾肾亏虚证（66.06%）、肾虚髓减证（18.85%）、肝肾阴虚证（8.26%）,其余证候为6.84%;兼夹证候:痰浊阻窍证（34.86%）、血瘀证（26.61%）。3.2动物实验（1）Morris水迷宫检测:定位航行试验:经过1-5天的训练,各组小鼠逃避潜伏期都不同程度减少;在第六天试验中,与空白对照组比,模型组逃避潜伏期明显增加（P＜0.01）;与模型组比,高剂量组和西药组逃避潜伏期均明显减少（P＜0.01）、中剂量组逃避潜伏期减少（P＜0.05）,差异有统计学意义;低剂量组逃避潜伏期减少（P＞0.05）,差异无统计学意义;西药组与高剂量组相比,差异无统计学意义（P＞0.05）。空间探索试验显示,与空白对照组比,模型组穿越目标平台次数及目标象限停留时间均明显缩短（P＜0.01）;与模型组比,高剂量组和西药组穿越目标平台次数及目标象限停留时间均明显增加（P＜0.01）;西药组与高剂量组相比,差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）HE染色:空白对照组海马CA1区神经细胞结构、间隙正常,均匀染色,有序排列;与空白对照组比,模型组海马CA1区神经细胞结构消失,胞核缩小、凝聚,呈深蓝染;与模型组比,低、中剂量组海马CA1区细胞破坏明显,存在明显的组织病理改变;高剂量组及西药组海马CA1区神经细胞水肿、变性神经细胞减少,大多细胞器丰富,染色相对清晰;西药组与高剂量组比,无明显病理形态学改变。（3）电镜观察:空白对照组神经细胞结构规则,细胞器丰富,线粒体微结构正常存在,排列紧密。与空白对照组比,模型组神经细胞衰退多,细胞器减少或消失,线粒体水肿变形,甚或消失;与模型组相比,高剂量组及西药组神经元内细胞结构则相对更为完整,细胞器较为丰富,微结构清晰可见,且排列整齐有序,低、中剂量组神经元细胞有不同程度改善;西药组与高剂量组比,高剂量组线粒体数量增多明显。（4）Western Blot检测:与空白对照组比较,模型组PI3K、P-Akt蛋白表达显著降低（P＜0.01）,P-GSK3β蛋白表达显著上调（P＜0.01）;与模型组相比,高剂量组和西药组PI3K、P-Akt蛋白表达显著上升（P＜0.01）,P-GSK3β蛋白表达显著降低（P＜0.01）,西药组与高剂量组比,差异无统计学意义（P＞0.05）。4结论（1）AD患者以脾肾亏虚证、肾虚髓减证为主要证候,痰浊阻窍、血瘀证为主要兼夹证候,病变脏腑以脾、肾为关键;病变性质为本虚标实。（2）智脑胶囊作为补脾益肾、豁痰化瘀的中药复方能改善APP/PS1小鼠的空间学习能力、超微结构、组织病理损伤,可能与上调PI3K/Akt/GSK3β信号通路的PI3K、P-Akt蛋白的表达,降低P-GSK3β蛋白的活性,抑制Tau蛋白的磷酸化有关。
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