一 目的 观察一种新发现的蒽环类抗生素R₅对人结肠癌LOVO、乳腺癌MCF-7细胞株的抗瘤作用，并探讨其作用机理及心脏毒性。 二 方法 以蒽环类抗生素表阿霉素（EPI）为阳性对照，采用MTT比色法检测R₅对MCF-7、LOVO细胞株的细胞毒性作用；Annexin V-FITC／PI双标法流式细胞术测定R₅对MCF-7、LOVO细胞株的诱导凋亡作用，并测定其诱导凋亡作用前后凋亡相关蛋白bcl-2、bax、野生型p53的改变；透射电镜观察MCF-7、LOVO细胞超微结构的改变。建立荷人结肠癌细胞株LOVO的裸鼠模型，随机分为3组，以EPI为阳性对照，观察R₅的体内抑瘤作用，取裸鼠外周血计数白细胞观察其骨髓抑制作用。取裸鼠心脏、肝脏、肾脏、脾脏作常规病理检查，了解R₅对裸鼠重要脏器的毒性作用。 三 结果 1．体外实验结果：不同浓度的R₅与EPI均对LOVO、MCF-7细胞的生长具有抑制作用，以10^-4、10^-5、10^-6mol／l时抑制作用较强，且呈现剂量、时间依赖性；流式细胞术分析显示，LOVO、MCF-7细胞在R₅、EPI作用后6h即开始凋亡，随着时间的增加，凋亡率逐渐增加，48h达最大值，72h凋亡率反有所下降，坏死细胞比例增多；不同剂量R₅与EPI均可诱导MCF-7细胞凋亡，且随着剂量的增加凋亡率逐渐增加，当高于5×10^-6mol／l时，凋亡率随剂量的增加反有所下降；LOVO细胞经R₅与EPI 第一军医大学硕士学位论文诱导后的凋亡率在低剂量时随剂量的增加凋亡率渐增加，当高于IX10”6mol／l时，凋亡率随剂量的增加反有所下降；LOVO、MCF7细胞经10”＊ mol／IR ＊与 EPI作用 48 ’J’时后，均出现 bC12 的表达明显刁少（p＜0．of），bax、p53的表达明显增加中功刀1h透射电镜超微结构观察见凋亡和坏死细胞改变，典型的凋亡细胞：细胞皱缩，核染色质浓集边聚呈环状、新月形等或核染色质中聚呈眼球状，但细胞形态基本完整，细胞器结构基本正常，少数可见轻度线粒体肿胀。2．体内实验结果；RS及EPI对裸鼠人结肠癌移植模型有明显的抑瘤作用，两组抑瘤率分别为63．38O、74．65O，RS治疗组与EPI阳性对照组间无显著差异o＞队05)。常规病理检查显示，扔治疗组肿瘤组织内癌细胞多个小片状坏死灶，无明显出血，少量炎细胞浸润；EPI阳性对照组瘤组织中央可见大片坏死，有明显出血，少量炎细胞浸润。等摩尔的RS心肌毒性低于EPI，RS治疗组见少量心肌细胞浊肿变性，少数巨噬细胞浸润，未见空泡样变性、心肌纤维断裂及坏死灶：＊N阳性对照组见大量心肌细胞浊肿变性，少数空泡样变性，未见心肌纤维断裂及坏死灶。R；及EPI均有轻度外周血白细胞抑制作用，未见明显的肝／肾、脾毒性。四 结论 RS对LOVO、MCFJ细胞株有较好的体外抗瘤活性，且呈现时间、剂量依赖性；RS主要作用于LOVO、MCF刁细胞的S期；RS抑瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡相关；R。通过引起bclZ基因表达减弱，p53、bax基因表达增强参与诱导细胞凋亡；RS对裸鼠人结肠癌移植模型有明显的抑瘤作用，且等摩尔RS的心肌毒性低于EPI。RS有轻度外周血白细胞抑制作用，没有明显的肝、肾毒性。