蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)是一超家族酶系，在体内主要负责对磷酸化的蛋白酪氨酸去磷酸化。它与蛋白酪氨酸激酶(PTKs)一起共同调节体内蛋白酪氨酸的磷酸化水平，在细胞信号传导中发挥着重要的作用。　　 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是最早被纯化和确定生物学特性的蛋白酪氨酸磷酸酯酶，在胰岛素和瘦素信号传导中起着重要的负调节作用。大量的生物化学，遗传学和药理学方面的信息表明，PTP1B是一个新颖的治疗Ⅱ糖尿病和肥胖症的潜在靶点，通过抑制PTP1B活性，对Ⅱ糖尿病和肥胖症的治疗都将有显著的改善。同时最近的文献报道PTP1B抑制剂也有望成为乳腺癌的新的治疗靶点。近年来，已报道多种PTP1B抑制剂，但是大多数抑制剂都存在对其它PTPs选择性不高和生物利用度较低等问题。因而，开发具有高活性、高选择性和较好生物利用度的PTP1B抑制剂具有重要的意义。　　 天然产物一直是药物和药物先导化合物的重要源泉。Aldisin是一类含吡咯内酰胺结构的生物碱，同时也是多种海洋生物活性物质的代谢中间体。Aldisin结构简单，易于合成，初步筛选结果表明Aldisin具有一定的PTP1B抑制活性。　　 本文以Aldisin为母体，通过对其N-1，C-4和N-7三个位点进行结构修饰，设计合成了52个Aldisin衍生物，并测试了这类化合物对PTP1B的抑制活性以及部分化合物的抗肿瘤活性。其中化合物A-41，A-51，A-52对PTP1B的抑制IC50值分别达到了16.36μM，14.93μM和13.92μM。初步的构效关系表明N-1位引入联苯亚甲基类结构可以有效的增强抑制活性。体外抗肿瘤活性结果表明，N-1位联苯亚甲基类化合物对肿瘤细胞也具有较强的抑制作用。其中化合物A-4对人乳腺癌细胞系(MCF-7)和人肝癌细胞系(HepG2)的抑制IC50值分别为7.70μM和7.92μM，而化合物A-37则显示出一定的选择性(HCT-116，IC50=4.24μM；MRC-5，IC50=23.76μM)。体内抗肿瘤活性表明化合物A-4在口服100 mg/kg剂量时对小鼠肝癌H22移植瘤的生长有一定的抑制作用，抑瘤率为35.27％。　　 另一方面，针对本文PTP1B抑制剂合成中的重要反应我们进行了方法学研究，建立了Sc(OTf)3催化的水相吲哚与硝基烯的Michael加成反应和微波辅助水相N苯基-1H-吡咯-2-酰肼(L14)/CuI体系催化芳香卤代物与胺的C-N偶联反应的方法。与传统方法相比，用水作反应溶剂从源头上消除了污染，同时采用微波辅助加热，缩短了反应时间节约了能源，符合绿色化学的发展要求。将建立的方法应用到PTP1B抑制剂的合成之中时，顺利的实现了1-苯基Aldisin的合成。