背景近年来,由丹麦医生Kehlet等提出的加速康复外科(enhance recovery after surgery, ERAS)理念越来越广泛应用于临床。ERAS通过在围手术期综合采用各种有效的措施而降低手术应激反应,减低手术并发症发生率和病死率,加快病人的康复,促使病人早日出院。随着临床营养支持治疗的发展,外科手术病人营养风险筛查、营养不良的纠正等已成为ERAS的重要组成部分。营养支持意指为治疗或减轻疾病症状、增强临床治疗疗效,根据营养学机理采用的膳食营养方法。通过鼻饲、静脉输入等途径将氨基酸、脂肪乳、谷氨酰胺等营养素输入病人体内,是改善与维持器官、组织、细胞的功能与代谢以及防止多器官功能衰竭发生的重要措施。研究表明对存在营养风险的病人进行营养支持治疗可以改善病人的预后,不进行营养支持则会对病人的康复产生不利影响；而对于无营养风险病人,营养支持可能不改善结局,甚至会加重肝脏代谢负担,造成营养支持滥用。随着营养支持的兴起,每年有数以百万计病人实施营养支持治疗,理论上有必要规范进行营养支持的适应证。因而需要判断病人是否存在“营养风险”。对于存在营养风险的病人,应结合临床实际情况,制定和实施营养支持治疗计划。无营养风险病人则不应盲目进行营养支持,以免增加病人经济负担、浪费国家有限资源。“营养风险筛查(Nutritional Risk Screening, NRS2002)”是2002年Kondrup教授等基于128项RCT研究而制定的适用于住院患者的营养风险筛查工具,是当前唯一一个依据循证医学基础而建立的营养风险筛查工具,建立该项工具的目的旨在筛选出通过营养支持可改善临床结局的病人。“NRS2002”因其相对简单易用的原则,在国内外应用均有很好的适应性。“NRS2002”对胃肠、呼吸系统肿瘤病人的营养风险筛查均取得了良好的效果,但用于肝胆疾病围手术期的营养风险筛查并指导营养支持应用的报道相对较少。临床上肝胆疾病病人有营养风险或营养不良的情况并非少见。肝脏是物质代谢的中心,肝胆外科疾病的发生会影响肝脏的代谢功能,其营养支持的时间、剂型、方式等均具有不同于一般胃肠疾患的独特特点。不合理的营养摄入不但不能改善病人预后,反而会对病人产生不利影响。因此,对肝胆疾病病人应用营养支持尤应严格把握适应症,有必要选取最需要、适合营养支持的病人采取营养支持治疗,并对其选择适宜的营养支持方案。Gln参与免疫调控的效果得到多数学者的赞同,其促进外科手术病人术后康复的报道也屡见不鲜。但也有研究报道表明Gln的使用并不能改善病人的临床结局,国内外营养协会指南对Gln的使用也持有不同意见。鉴于以上情况,本课题将对广州军区武汉总医院肝胆手术病人围手术期的营养风险筛查及营养支持对临床结局的影响进行调研,比较分析有营养风险病人进行不同方案营养支持治疗的临床结局差异,以及肝胆外科病人围手术期应谷氨酰胺治疗对临床结局的影响。通过该项工作,期望能为肝胆外科疾病病人围手术期营养支持的合理选择提供一定依据。第一部分谷氨酰胺治疗对有营养风险肝胆手术病人临床结局的影响一、目的观察肝胆手术病人营养风险的发生率,探讨谷氨酰胺治疗对有营养风险肝胆手术病人临床结局的影响。二、材料与方法1.研究对象以2011年1月至2014年12月期间在广州军区武汉总医院住院治疗且符合纳入标准的肝胆外科病人为研究对象。纳入标准：(1)病种：包括肝癌、胆管癌、胆囊癌、肝内胆管结石、巨大肝血管瘤或肝囊肿病人进行肝部分切除术,胆总管结石、门静脉高压症病人进行胆总管切开取石探查术或门体断流术。(2)入院后进行手术治疗。(3)能完成身高、体重测量。(4)住院时间≥5d。(5)NRS 2002评分≥3分。(6)术前肝功能Child分级A-B级者。(7)出院标准一致：病人无疼痛,伤口愈合,肝功能恢复正常,能正常饮食、下床活动。需满足上述所有标准。排除标准：(1)孕妇及哺乳期妇女。(2)存在严重腹腔积液影响实际体重者。(3)入院后48h内未完成营养风险筛查者。(4)肝功能Child分级C级者。(5)发生术中或术后大出血(≥800m1)、术后胆瘘、伤口裂开等手术并发症者。(6)终末期恶性肿瘤病人。有其中一项即排除在外。2.营养风险筛查根据NRS 2002评分标准对纳入研究的病人进行营养风险评分。NRS 2002内容包含3方面：(1)营养状况受损评分(0-3分)。(2)疾病严重程度评分(0-3分)。(3)年龄评分：在上述评分基础上若年龄≥70岁则加1分；总评分为0～7分。根据Kondrup等的研究及欧洲营养学会指南,NRS评分<3分为无营养风险,NRS评分≥3分为存在营养风险。将体质指数(BMI)<18.5定义为营养不良,24.0≤BMI<28.0为超重,BMI≥28.0为肥胖。3.相关治疗Gln组病人在术后经静脉补充丙氨酰谷氨酰胺20g/d(100mL：20g山东鲁抗辰欣药业),补充时间为5～7d。两组病人术前均预防应用同级别抗生素治疗,当病人术后发生感染性并发症后再按需调整抗生素的使用,术后均有肠外营养支持治疗配合早期进食。4.病例分组及资料收集将NRS 2002评分≥3分的病人按照临床是否给予Gln治疗的实际情况分成Gln组和非Gln组,再分别根据NRS评分程度按3分≤NRS<5分和5分≤NRS≤7分分成两个亚组,根据疾病性质按良恶性分成两个亚组,根据是否胆道梗阻分成两个亚组。进行双人双录入相关数据连续采集。建立Epidata数据库,应用数据库系统进行资料收集和统计学处理。记录每例病人的临床资料,包括年龄、性别、身高、体重、Gln治疗情况,结局指标包括术后感染性并发症发生情况和住院时间。感染性并发症采用美国胸科医师及重症医学学会标准,指在人体内原本无菌的组织中出现了病原体并经病原体培养结果证实,且有与感染相应的临床症状体征、影像学或血液学方面的依据,包括切口感染、肺部感染、泌尿系感染、脓毒症等。本研究计划获得了广州军区武汉总医院伦理委员会的批准(注册号：20090058),并征得病人知情同意。5.统计方法统计分析采用SPSS 19.0版统计软件,计量资料(如年龄、BMI、住院天数等)用均数±标准差(x±s)表示,计数资料(性别、感染性并发症、营养不良等)用百分数(%)表示。两组计量资料均值比较采用t检验,计数资料采用卡方检验(如性别构成比、感染性并发症发生率的比较),感染性并发症危险因素的分析采用二分类logistic回归分析。P<0.05表示有统计学意义。三、结果Gln组、非Gln组的并发症发生率分别为3.6%、9.1%,P<0.05；住院天数分别为(11.28±7.77)d、(12.03±9.02)d,P>0.05。Gln治疗能显著降低恶性疾病、胆道梗阻病人的并发症发生率(P<0.05),对良性疾病病人、非胆道梗阻病人的住院时间、并发症发生率均无显著差异(P>0.05)。NRS评分≥5分的病人,Gln组(130例)和非Gln组(47例)病人的并发症发生率分别为3.07%、12.77%,住院时间分别为(11.21±7.15)d、(12.73±1.26)d,均P<0.05。多因素logistic回归分析提示,Gln治疗是感染性并发症的保护因素,而NRS评分≥5分、术前GGT升高、术前前白蛋白降低是危险因素,其OR值分别为0.76、1.19、1.25、1.39,均P<0.05。四、结论Gln治疗能显著降低存在营养风险肝胆外科手术病人的感染性并发症发生率。Gln治疗能显著降低恶性疾病、胆道梗阻病人的感染性并发症发生率。对于NRS评分≥5分的病人,Gln尚可缩短住院时间,更能从Gln治疗中获益。第二部分不同营养支持方案对营养风险肝胆手术患者临床结局的影响一、目的观察肝胆外科患者营养风险的发生率,探讨不同营养支持治疗方案对有营养风险病人临床结局的影响。二、资料与方法1.纳入排除标准(1)纳入标准：以2011年1月至2014年12月期间在广州军区武汉总医院住院治疗且符合纳入标准的肝胆外科病人为研究对象。①病种：包括肝癌、胆管癌、胆囊癌、肝内胆管结石、胆总管结石、肝血管瘤、肝囊肿、门静脉高压症病人；②入院后顺利实施手术治疗者；③能完成身高、体重测量者；④住院时间≥5天者；⑤进行营养风险筛查确认NRS 2002评分≥3分者；⑥术前肝功能Child-Pughn A-B级者；⑦出院标准一致：病人无疼痛,伤口愈合,肝功能恢复正常,能正常饮食、下床活动。以上条件要求同时存在。(2)排除标准：①孕妇及哺乳期妇女；②存在严重腹腔积液影响实际体重测量者；③入院后48h内未完成营养风险筛查者；④肝功能Child-PughnC级者；⑤发生术中或术后大出血(≥800ml)、术后胆瘘、伤口裂开等手术并发症者。⑥终末期恶性肿瘤病人。有其中一项即排除在外。2.营养风险筛查根据NRS 2002评分标准对纳入研究的病人进行营养风险评分。NRS 2002内容包括三方面：①营养状况受损评分(0-3分)； ②疾病严重程度评分(0-3分)；③年龄评分：在以上评分基础上年龄≥70岁者加1分；总评分为0-7分。根据Kondrup教授等的研究及欧洲营养学会指南,NRS评分<3分为没有营养风险,NRS评分≥3分为有营养风险。将体质指数(BMI)<18.5定义为营养不良,24.0≤BMI<28.0为超重,BMI≥28.0为肥胖。3.营养支持方案方案①：从静脉输入包括氨基酸、葡萄糖和脂肪乳在内的人工营养素,即肠外营养(parenteral nutrition,PN);或通过口服、鼻胃管、鼻肠管、经皮的胃肠造瘘管通道给予营养物质,即肠内营养(enteral nutrition,EN) 。PN或EN的非蛋白热卡占15-30kcal/kg/day,且氨基酸0.8-1.6g/kg/day,持续≥5d。方案②：符合上述PN或EN能量及蛋白质入量标准,但应用时间仅为2-4d；或不符合(低于或高于)上述PN或EN能量及蛋白质入量范围,但应用时间≥2d。方案③：单用氨基酸或脂肪乳；或营养支持仅使用1天。使用的脂肪乳为结构脂肪乳注射液(C6-24)20%(250ml：50g华瑞制药公司),氨基酸为复方氨基酸注射液18AA-V(250ml山东鲁抗辰欣药业)。方案④：只补充葡萄糖和生理盐水,未使用氨基酸及脂肪乳。四组病人肠功能恢复后即开始经口进食。4.病例分组及资料收集将NRS 2002评分≥3分的病人,按照四种不同营养支持方案分成①、②、③、④组,再分别根据疾病性质按良恶性分成两个亚组,根据是否胆道梗阻分成两个亚组,根据NRS评分程度按3分-≤NRS<5分和5分≤NRS≤7分分成两个亚组。建立Epidata数据库,应用数据库系统进行资料收集和统计学处理。记录每例病人的临床资料,包括年龄、性别、身高、体重、营养支持治疗情况,临床结局指标：感染性并发症发生情况、住院时间(d)、住院费用。5.统计学处理统计分析采用SPSS 19.0版统计软件,计量资料(如年龄、BMI、住院天数等)用均数±标准差(x±s)表示,计数资料(性别、感染性并发症、营养不良等)用百分数(%)表示。两组计量资料均值比较采用t检验,计数资料采用卡方检验(如性别构成比、感染性并发症发生率的比较),感染性并发症危险因素的分析采用二分类logistic回归分析。P<0.05表示有统计学意义。三、结果2011——2014年连续筛查肝胆外科病房中顺利进行手术治疗的936例患者,共402例存在营养风险,纳入队列研究,队列①、②、③、④各占90例(22.39%)、106例(26.37%)、100例(24.88%)、106例(26.37%)。402例有营养风险病人中,共有23例发生感染性并发症,其中良、恶性疾病病人总的感染并发症发生率分别为4.93%(14/284)、7.63%(9/118),平均住院时间分别为(12.39±4.70)d、(12.53±6.37)d,(均P>0.05)；非胆道梗阻、胆道梗阻病人总的感染并发症发生率为4.04%(12/297)、10.48%(11/105)(P<0.05),平均住院时间分别为(12.36±5.90)d、(12.76±3.74)d(P>0.05)。①、②、③、④组病人的感染性并发症发生率分别为4.4%(4/90)、2.8%(3/106)、6%(6/100)、9.4%(10/106),四组患者的住院时间分别为(11.27±7.25)d、(10.76±6.48)d、(11.97±8.77)d、(12.26±10.04)d,差异均无统计学意义(P>0.05)；四组患者住院费用分别为(53170.60±23470.50)元、(39853.09±22713.07)元、(22933.51±13542.79)元、(24216.98±15930.63)元,差异有统计学意义(P<0.05)。进-步将良恶性疾病病人、是否胆道梗阻病人分亚组分析,结果显示治疗方案不同的四组中,其良性疾病病人、非胆道梗阻病人的住院时间、感染性并发症发生率均无显著差异(P>0.05),而恶性疾病、胆道梗阻病人的感染性并发症发生率在方案①组最低,显著低于其他组(P<0.05)。NRS评分≥5分的患者中,接受营养支持方案①、②、③、④患者的感染性并发症发生率分别为4.3%(2/47)、2.0%(1/51)、5.4%(2/37)、16.7%(7/42)(P<0.05)。对有营养风险患者感染性并发症发生率的多因素logistic回归分析结果显示,无营养支持、NRS评分≥5分、术前GGT升高、术前前白蛋白降低是危险因素,其OR值分别为1.13、1.19、1.25、1.39,均P<0.05。四、结论对于NRS≥3分的肝胆外科病人,应注重给予营养支持治疗,以降低术后感染性并发症发生率、促进病人康复。特别是对于NRS≥5分的病人,更应注意给予适宜的营养支持,以提高病人的免疫功能和机体抗病耐力,降低术后感染性并发症等不良结局的发生。