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背景表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)是晚期肺癌最重要的驱动因子之一,虽然既往有研究对EGFR基因的流行病学进行分析,但多为小样本量研究或仅涵盖早期或晚期。而第一代表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的原发耐药机制已有部分报道。但临床上仍有部分原发耐药患者不能用已知的耐药机制所解释。第一章中国肺腺癌EGFR突变人口学特征分析研究目的.:明确EGFR基因在中国肺腺癌患者中的分布状况及流行病学特征研究方法:本研究回顾性收集了在2014年4月至2016年4月期间,在广东省人民医院首次确诊为肺腺癌且接受了 EGFR检测的患者。早期组定义为根治性肺癌术后病理分期为IA-IIIA期患者;晚期组定义为IV期及无法接受根治性放化疗的IIIB期患者,分期依据是AJCC第7版TNM分期。研究结果:一共1699名肺腺患者纳入研究,其中750名纳入早期组,剩余949名纳入晚期组。在总人群中,男性963名,占总人群的56.7%,女性736人,占43.3%。吸烟者占45.3%,而非吸烟者占54.7%。EGFR总的突变率为52.4%。其中 EGFR19 缺失为 23%,L858R 突变为 24.1%,de-novoT790M 突变为 1.2%,双突变为0.9%,罕见突变为3%。早晚期肺腺癌有相似EGFR突变率(53.6%vs 51.4%;P=0.379)和突变谱。我们进一步对早期组每个分期EGFR突变谱和突变率进行了分析。IA期突变率最高为60.2%,IIB期最低为32.4%。EGFR突变率高低与淋巴结转移无明显相关性(NO:55.2%,N1:45.5%,N2:44.8%,P=0.391)。结论:肺腺癌患者总体EGFR突变率为52.4%,早期肺腺癌患者有相似的EGFR突变率和突变谱。EGFR基因突变状态与淋巴结转移的多少无明显相关性。第二章:第一代EGFR-TKIs原发耐药机制探索研究目的:使用全外显子测序法探索第一代EGFR-TKIs的原发性耐药机制研究方法:筛选2012年1月到2014年4月期间,在广东省人民医院接受第一代EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变的患者。把敏感组的患者和原发耐药组的患者根据临床特征一一配对,同时送检肿瘤组织和外周血正常白细胞,进行全外显子基因检测。研究结果:总共有271名患者纳入分析。其中23名患者为原发耐药组,另外248名患者为敏感组。经过临床特征匹配,最终只有两组各5名患者能够一一配对进行后续全外显子测序。原发耐药组患者较与其配对的敏感组患者突变负荷高(SNV:195(平均 97-348)vs 84(平均 60-101),P=0.059)。两组患者 EGFR等位基因突变丰度无明显差异(P=0.611),两组均未检测出790M突变。潜在可能与原发耐药相关的体细胞突变和拷贝数变异为FAT4,RBM10突变以及KRAS扩增、MET扩增以及BRAF扩增。结论:本研究表明,第一代EGFR-TKIs原发性耐药机制是高度异质性的,在宏观水平,肿瘤的突变负荷可能与EGFR-TKIs原发耐药相关;而在微观水平,体细胞突变和拷贝数变异也可能与原发耐药相关,更多大样本量的研究需要进一步验证这些潜在的耐药机制。