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目的轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常认知功能老化和痴呆之间的一种临床病理状态,既往研究提示其发生与肥胖、高血压以及遗传因素显著相关。目前有关环境因素与基因交互作用与MCI关联性的报道尚不充分,本研究旨在探讨肥胖、基因多态性及其之间的交互作用与MCI的相关性,为探讨MCI的发生机制、开展认知功能障碍的精准预防提供参考。方法本研究是基于现况研究的病例对照分析,以2013年-2016年期间宁夏地区参加社区基本公共卫生健康体检的55岁及以上居民为研究对象,由统一培训的医学生在居民体检期间采用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)测评认知功能。由社区医生完成体格检查,包括身高、体重等。所有受试者留取空腹静脉血用于血糖检测、剩余的血细胞用于提取DNA标本检测基因多态性。采用MassARRAY飞行时间质谱系统进行易感基因多态性检测,所有检测均由西安华大基因检测公司根据标准流程完成。肥胖的判断参考“中国成人超重和肥胖症预防控制指南”的标准,体质指数(body mass index,BMI)大于等于28kg/m~2判定为肥胖。MCI的判定参考Peterson诊断标准,并同时考虑我国居民的受教育程度,对于文盲MMSE≤17分、小学MMSE≤20分、中学及以上MMSE≤24分者认为有认知功能障碍。采用非条件logistic回归和多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)分析肥胖与基因、基因与基因之间的交互作用。结果1.共有2845名研究对象完成体检和认知功能测评,2555名受试者完成基因多态性的检测纳入最后分析,平均年龄(64.36±5.52)岁。其中444(17.4%)名研究对象符合MCI的判定标准。400名研究对象符合肥胖的判定标准,检出率15.7%。单因素分析结果显示:相对非MCI组人群,MCI组平均年龄较大(66.03±6.33vs 64.00±5.25),t=7.13,P<0.001;GDS得分较高(6.64±6.16 vs 5.29±5.56),t=4.37,P<0.001;ADL得分较高(17.04±5.68 vs14.87±2.66),t=9.81,P<0.001;受教育程度、婚姻次数、非酒精性脂肪肝构成比有统计学差异(P<0.05);两组在独居、高血压、空腹血糖异常构成比无统计学差异(P>0.05)。2.非条件Logistic回归分析在控制了一般人口学资料(年龄,性别,受教育程度,婚姻状况,独居)和躯体健康因素(高血压,空腹血糖异常,非酒精在脂肪肝)后,结果提示:肥胖(OR=1.42,CI95%:1.04-1.94),rs2075650G等位基因携带(OR=17.95,CI95%:1.32-244.95),rs11556505T等位基因携带(OR=0.06,CI95%:0.01-0.87)与MCI患病风险显著相关。3.MDR结果显示,肥胖和rs4402960之间存在强拮抗作用(OR=1.62,CI95%:1.37-1.92),肥胖与rs7901695之间存在弱协同作用(OR=1.67,CI95%:1.41-1.97)。分层分析结果显示rs4402960T等位基因携带组肥胖与MCI之间无关联(P>0.05),非rs4402960T等位基因携带组肥胖为MCI的危险因素(OR=1.55,CI95%:1.02-2.35)。结论1.MCI在社区55岁及以上人群中检出率较高,其患病风险与肥胖、年龄、性别以及多个基因的多态性显著相关,其中线粒体外膜转位酶40基因的rs11556505T等位基因携带为MCI的独立保护因素,而rs2075650G等位基因携带为MCI的独立危险因素。2.肥胖与基因交互作用可能在MCI的发生中发挥着一定作用,胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白2重组蛋白基因(rs4402960)与肥胖之间的强拮抗作用会降低肥胖在MCI中的致病效应。