阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，简称AD）（又称老年性痴呆）是一种最常见的中枢神经进行性的退行疾病，分为家族性和散发性两种，百分之九十以上为散发性的。临床特征是记忆力、智力、认知能力及行动能力丧失。已成为老年人第四位致死的原因。全球现有AD患者约二千余万人，随着老龄化人口不断增加，AD患者的护理和医疗费用大幅增加，AD已成为多学科广泛关注的研究课题，试图找到彻底治疗AD的方法。 AD的发生机理目前尚不十分清楚，根据AD的临床特征、病理变化及分子生物学研究进展认为，AD的发生是包括与年龄相关的多种因素相互作用的结果。归纳起来主要有以下两种学说：1．胆碱能神经损伤学说 乙酰胆碱与人类的注意力、认知功能及行为能力有着密切的关系；AD的主要病变特征是细胞外β-淀粉样蛋白的形成及细胞内神经纤维缠结的形成，从而导致神经元丧失、突触数量减少，胆碱能神经传递作用减弱，胆碱能损伤学说的研究进展认为，β-淀粉样变物质的形成受乙酰胆碱的调控。脑神经中的Ach水平降低而使Ach神经传导损伤与AD病人的认知能力丧失及行动能力减弱等痴呆症状有关，这些新的研究进展，为发展治疗AD疾病的拟胆碱能药物提供了强有力的证据；2．遗传学说 目前发现，至少有4种基因的突变与家族性AD的发生相关，包括APP、PS1、PS2及APOE等。这四种基因的病变与家族性AD发病有一定关系。亦主要是影响β-淀粉样变物质的形成及神经纤维缠结的形成，但是其究竟如何引起这些病变，其作用机制未明，临床上还未有针对这些靶点的有效治疗药物。 在农业领域，有机磷和氨基甲酸酯类是开发最早，应用时间最长、种类最多的杀虫剂，其作用机理都是对乙酰胆碱酯酶的抑制。但这些化学合成的杀虫剂对人类具有高毒，而且由于其活性基团相似或相同，使用时问较长后，很多昆虫易对其产生抗药性。而且，随着高科技农业的发展及环境保护的要求，高效低毒、低残留的生化农药的需求越来越高。迫切需要厂发新型生物农药，而微生物来源的次级代谢产物作为杀虫剂，具有高效低毒、低残留的特点，由于这类化合物来自自然界，土壤中存在着一定的微生物可以分解这些产物，克服了人工合成的化学农药不易分解、易产生环境污染的缺陷。不易对环境造成残留残毒影响。由此可见，开发研制来自微生物的乙酚胆碱酯酶抑制剂，不但在医药领域有重大的应用前景，而且，在农业领域可逐步取代高毒的有机磷和氨基甲酸酯类的杀虫剂，对保护人、畜健康和保护杜会生态环境具有重大意义，有着广阔的应用前景和商业价值。是一类前景广阔，值得大力开发和应用的新型生物农药。 从放线菌发酵产物中还未有筛选出此类化合物的报道。因而从其次级代谢产物中发现新型乙酚胆碱酯酶抑制剂的可能性较大。 根据胆碱酯酶对乙酚胆碱和丁酚胆碱的选择性水解作用可分为乙酚胆碱酯酶和丁酚胆碱酯酶。本实验运用改良的ELLMEN氏反应，建立针对乙酚胆碱酯酶抑制剂的高通量筛选方法。从2000余株放线菌中筛选出35株阳性菌株（对乙酞胆碱酯酶的抑制率大于50％），其中数株对乙酚胆碱酯酶具有选择性的抑制作用（对乙酚胆碱酯酶的抑制率大于丁酚胆碱酯酶）。从中挑选11株阳性菌株进行固体发酵，不改变其发酵条件，目的是进行活性的重现性发酵。结果仅有一株编号为106－13的为阳性。进行液体发酵结果与固体发酵结果相同，亦仅有编号为 106习 3的为阳性。对阳性菌株的固体发酵的代谢产物的活性与发酵时间的关系进行的研究表明，阳性菌株代谢产物的活性在29”C生化培养箱培养S＊ 天其活性较高。本实验运用多种不同碳源和氮源的培养基对阳性菌株的液体发酵条件进行了研究。发现阳性菌株的较佳生长条件，尤其对其代谢产物的活性与发酵时间的关系进行了较详细的研究。对培养基的优化进行的研究表明，（NH4）2504会抑制活性物质的产生。 ．4 对发酵产物进行了系统的分离与纯化处理。采用固体发酵方法，经乙醇、乙酸乙酯等处理后，取得粗样品80克。经硅胶柱层析及超滤后，分离掉较多的杂质。并对样品进行了紫外分光光度计、高效液相色谱和制备色谱等分析。经分于量低于500的微孔滤膜超滤，检测发现活性成份的分于量低于500。己作的研究结果表明，目标菌株发酵物中的活性成份具有很好的脂溶性，且因为其分子量小，容易透过血脑屏障，作用于中枢胆碱能神经系统。本实验还须对活性物质进行进一步的纯化，取得活性物质的单体，进行结构与活性及其选择性抑制作用的研究，通过对其进行结构改造与修饰，提高其活性和对乙酚胆碱酯酶的选择性抑制作用。