早老性痴呆即阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种以进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的老年性疾病。目前临床上一类治疗AD比较成功的药物是乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。其作用机制基于AD发病机制的“胆碱能假说”,通过阻止乙酰胆碱的水解而增加胆碱能神经递质的作用。 土震素B（territrem B）是由中国台湾科学家从土麴菌稻米培养液中首次发现的具强效AChE抑制活性的化合物,IC₅₀达7.8 nmol·L^-1。其作用机制不同于现有的AChE抑制剂,具有高选择性等优点,是发展新的AChE抑制剂理想的先导化合物。 目前人们对这类化合物的主要药效基团的了解还不多,构效关系研究也停留在比较初步的阶段。为了详细的研究territrem B类化合物的药效基团,为进一步的药物分子设计提供更多依据,并在此基础上发现结构全新的AChE抑制剂,我们做了以下的工作。首先,保持territrem B结构中的D/E环不变,将A/B环视为缺电子基团对其进行结构简化,我们设计合成了结构通式为3.1和3.2的化合物3.10～3.32:设计合成了A/B环类似物2.5～2.8。然后,对所合成的化合物的体外AChE抑制活性和细胞毒活性进行测定,借助计算机辅助药物设计方法对其活性数据进行研究并得出初步的结论,在此基础上进一步设计并合成出新一批结构通式为4.2～4.5、4.8的四个系列化合物及结构为4.6、4.7、4.9的化合物。全文共合成了96个目标化合物和中间体,其中未见文献报道的新化合物71个。 对第三章合成的目标化合物的体外AChE抑制活性、六种人类肿瘤细胞株的细胞毒活性进行了测定。据不完全活性筛选结果:化合物3.14、3.24、3.25、3.27具有较好的AChE的抑制活性,其IC₅₀分别为9.1×10^-5 mol·L^-1、16.0×10^-5mol·L^-1、8.6×10^-5 mol·L^-1、7.2×10^-5 mol·L^-1。少数化合物表现出较好的细胞毒活性,其中化合物3.27对口腔表皮癌（KB）细胞、肺癌细胞（A549）、宫颈癌细胞（Hela）、鼻咽癌细胞（CNE）的IC₅₀分别为8.9×10^-5 mol·L^-1、17.4×10^-5 mol·L^-1、8.2×10^-5 mol·L^-1、3.6×10^-5 mol·L^-1。对进一步设计的目标化合物的生物活性测定正在进行之中。