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研究背景甲状腺癌是人体发病率最高的内分泌器官的肿瘤,甲状腺髓样癌及甲状腺未分化癌都很少见,一旦临床确诊后患者中位生存期通常仅在6个月以内,目前尚无有效治疗手段；分化型甲状腺癌占据了绝大多数病甲状腺癌的病理类型,根据2011年国内数据显示约占95%,这类分化型甲状腺癌分为滤泡状甲状腺癌、乳头状甲状腺癌及混合型癌,且经过外科手术切除术后,再行131碘治疗以及激素替代治疗的综合治疗方案,患者大多数预后会较好。目前诊断甲状腺癌术后有无转移最常用的检测方法是甲状腺球蛋白检测和131碘全身显像,然而这些检测方法都存在一定的假阳性和假阴性。因此,找寻一些分化型甲状腺癌术后131碘治疗时的检测指标,会有利于这类癌症患者术后转移的检测及评估。近年来的研究表明,肿瘤的转移与血管生成有关,而血管的生成主要是血管内皮生长因子(VEGF)与内皮抑素(ES)协同作用的结果,两种因子的变化参与了肿瘤的复发或转移。国内外医学界已经有许多关于血管内皮生长因子在乳腺癌、肝癌、大肠癌、分化型甲状腺癌手术前后的改变及其在术后转移的预测价值方面的研究,但很少见到分化型甲状腺癌患者术后131碘治疗中两者水平变化的报道。因此,探讨分化型甲状腺癌术后131碘治疗的患者血清血管内皮生长因子与内皮抑素的水平改变,对分化型甲状腺癌的疗效检测有着十分重要的意义。研究目的探讨血管VEGF及ES水平在分化型甲状腺癌术后转移患者血清中的水平及其与血清甲状腺球蛋白(Tg)水平之间的关系。研究方法收集2006年6月到2010年12月在聊城市人民医院核医学科首次行协1碘治疗的分化型甲状腺癌术后患者77例,根据有无转移及转移的部位分为三组,未转移组33例、颈部淋巴结转移组25例,肺转移组19例,另设甲状腺组织结构及功能正常者33例为对照组。所有患者病理类型均经术后病理证实,穿刺细胞学检查予以证实颈部淋巴结转移患者的病理类型,甲状腺癌肺转移患者经胸部CT及碘显像结果证实,对照组行甲状腺B超及甲状腺功能检查证实。根据病情给予不同次数的131碘治疗,去除剩余甲状腺组织治疗的时间间隔为6个月,去除转移病灶治疗的时间间隔为3个月。所有患者每次131碘治疗前4周在停服甲状腺制剂前采集血样,应用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测血清中VEGF、 ES水平,为了常规治疗的需要,用化学发光法检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的浓度,每次131碘治疗后2个月停服甲状腺制剂前,都采用同样的方法检测上述指标,对首次131碘治疗前肺转移组、颈部淋巴结转移组、未转移组及对照组之间的VEGF、ES水平进行比较,且停服甲状腺制剂前后各组各自进行比较,观察其浓度的差异有无显著性,以及VEGF、ES水平与血清甲状腺球蛋白浓度之间的相关性。在131碘三次治疗期间,对每次131碘治疗前和治疗后2个月VEGF、ES水平进行比较,观察每次131碘治疗前后其浓度及比值变化,研究VEGF、ES的浓度变化有无显著性。应用SPSS19.0统计学软件包分析,计量资料数据比较应用t检验,VEGF.ES与血清甲状腺球蛋白浓度相关关系采用Spearman等级相关分析。研究结果本研究对首次131碘治疗前、三次131碘治疗期间的检测结果进行分析。一、首次131碘治疗前患者VEGF.ES及甲状腺球蛋白的研究结果。(一)四组之间VEGF及ES的结果比较：(1)停服甲状腺制剂前各组之间各项指标的检测结果：肺转移组VEGF及ES水平(589.5±140.2Pg/ml, 37.5±8.92ng/ml)明显高于颈部淋巴结转移组(365.5±52.1pg/ml, 31.5±6.54ng/ml).未转移组(210.7±47.3pg/ml,26.0±4.04ng/ml)及对照组(189.4±35.5 Pg/ml,28.0±5.3ng/ml),颈部淋巴结转移组VEGF及ES水平明显高于未转移组及对照组,比较差异均具有统计学意义(P<0.05),未转移组及对照组之间VEGF浓度比较,差异有统计学意义(P<0.05),ES浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。肺转移组、颈部淋巴结转移组、未转移组及对照组的VEGF/ES的比值分别为14.9、11.4、7.94、6.52。 (2)停服甲状腺制剂4周后各组之间各项指标的检测结果：肺转移组VEGF及ES(1401.3±289.4pg/ml, 42.8±9.9ng/ml)明显高于颈部淋巴结转移组(800.1±220.4pg/ml, 36.0±9.48ng/ml).未转移组(320.4±75.76 pg/ml,28.1±6.79ng/ml)及对照组；颈部淋巴结转移组VEGF及ES明显高于未转移组及对照组,与后两组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)；未转移组与对照组之间VEGF浓度比较,差异有统计学意义(P<0.05),ES浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。肺转移组、颈部淋巴结转移组、未转移组VEGF/ES的比值分别为33.9、21.2、11.5。三组各自比较停服甲状腺制剂前后VEGF浓度,差异均具有统计学意义(P<0.05)；各自比较停服甲状腺制剂前后ES浓度,差异均无统计学意义(P>0.05)。分化型甲状腺癌术后转移患者首次131碘治疗前血清甲状腺球蛋白浓度与VEGF及ES的相关分析： (1)分化型甲状腺癌术后转移患者首次131碘治疗前未停服甲状腺制剂时血清甲状腺球蛋白浓度与VEGF及ES的相关分析：分化型甲状腺癌术后颈部淋巴结转移组患者血清甲状腺球蛋白浓度平均为35.29±14.01ug/L,VEGF为365.5±52.1pg/ml,ES为31.5±6.54ng/ml,肺转移组患者血清甲状腺球蛋白浓度平均为77.49±22.78ug/L,VEGF为589.5±140.2pg/ml, ES为37.5±8.92ng/ml,经相关性分析表明分化型甲状腺癌术后转移患者血清甲状腺球蛋白浓度与VEGF.ES水平表达成直线正相关(r=0.7678,0.326,P<0.01)。(2)分化型甲状腺癌术后转移患者首次131碘治疗前停服甲状腺制剂时血清甲状腺球蛋白浓度与VEGF及ES浓度的相关分析：分化型甲状腺癌术后颈部淋巴结转移组患者血清甲状腺球蛋白浓度97.59±28.40ug/L,VEGF为800.1±220.4pg/ml,ES为36.0±9.48ng/ml,肺转移组患者血清甲状腺球蛋白浓度平均为391.6±19.93ug/L,VEGF为1401.3±289.4pg/ml,ES为42.8±9.9ng/ml,经相关性分析表明分化型甲状腺癌术后转移患者血清甲状腺球蛋白浓度与VEGF及ES水平表达成直线正相关(r=0.826,0.354,P<0.01)。二、131碘三次治疗期间患者VEGF、ES的研究结果。(1)131碘治疗期间患者在未停服甲状腺制剂的情况下,首次131碘治疗后2个月与治疗前VEGF、ES水平比较：肺转移组及颈部淋巴结转移组VEGF、ES水平降低,但比较其差异均无统计学意义,VEGF/ES比值较治疗前下降,未转移组VEGF、ES浓度及VEGF/ES比值较治疗前无明显变化。(2)经第二次及第三次131碘治疗后,肺转移组及颈部淋巴结转移组VEG水平明显降低,比较差异均具有统计学意义,ES浓度无明显变化,VEGF/ES比值较治疗前下降。结论(1)血清VEGF浓度在分化型甲状腺癌术后转移患者中升高明显,升高浓度与甲状腺球蛋白水平有着良好相关性,提示血清VEGF可作为分化型甲状腺癌检测的有意义的指标之一。(2)病人经131碘治疗后VEGF浓度降低,ES浓度无明显下降,VEGF/ES比值降低,提示肿瘤血管生成减少。