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在平行设计的抗肿瘤新药临床试验中,当受试者病情进展时,因组别限制而错失可能的临床获益,由此引发的伦理学问题以及受试者和研究者对方案的依从性等方面严重制约此类临床试验的展开及新药研发的进程。针对这个问题有研究提出了选择性转组设计(Selective Crossover design,SC)[1-3],选择性转组设计允许受试者病情进展时转到疗效相对较好的组别继续接受治疗,最大可能令受试者获益。但该设计必须在期中分析确定组间相对的临床获益后才可进行,并不能解决期中分析前受试者不能接受有效处理的伦理学问题[4]。针对这个问题,本课题在已有的选择性转组设计基础上,结合反应变量-适应性随机化方法中的随机化胜者优先原则(Randomized Play-the-Winner,RPW),探索基于随机化胜者优先原则的RPW-SC(Randomized Play-the-Winner-Selective Crossover)设计的理论,并经过一系列改良提出了一种适用于癌症晚期病人的抗肿瘤药物临床试验设计方法—加速瓮模型选择性转组(Accelerated Urn Model-Selective Crossover,AUM-SC)设计。在抗肿瘤新药临床试验中,AUM-SC设计不需要在期中分析确定组间相对的临床获益后再进行转组,最早可以自第1例病情进展的受试者开始进行选择性转组治疗,能够在最大程度上确保受试者转组后的临床获益,更加符合伦理。本课题包括以下三部分内容:第一部分结合RPW原则和SC设计提出了RPW-SC设计,针对不同调速模式进行了蒙特卡洛模拟,通过模拟探讨RPW-SC设计中参数k的合理取值范围,最终提出了AUM-SC设计。其中根据风险比(对照组/实验组)HR为1、1.2、1.5、3,转组界值H为1.2,每组样本量均为100,模拟探讨RPW-SC设计中参数k的取值范围。为了清楚观察转组可能性的变化趋势,整个研究根据安慰剂组受试者进展例数分为10阶段。模拟结果如下:(1)HR=1,即试验组疗效与安慰剂组疗效相当,因HR小于转组界值,无论k取何值,安慰剂组受试者转组可能性均由约20%逐渐降低至10%以下;(2)HR=1.2,当k=1.5,3,5时,安慰剂组受试者转组可能性由约40%缓慢上升至约50%,整个临床试验中均≤50%,变化趋势平稳;当k=0.5,1时,安慰剂组受试者转组可能性呈现不规则波动,全程均≤30%;(3)HR=1.5,当k=1.5,3,5时,安慰剂组受试者转组可能性由约40%缓慢上升至约80%;当k=0.5,1时,安慰剂组受试者转组可能性呈现不规则波动;(4)HR=3,当k=1.5,3,5时,安慰剂组受试者转组可能性由约60%迅速上升至90%,最终达到100%。当k>1时,其取值越大受试者转组可能性上升越快,k=3和k=5时受试者转组可能性的变化趋势大致吻合;当k=0.5,1时,安慰剂组受试者转组可能性呈现不规则波动。第二部分基于AUM-SC设计的抗肿瘤新药临床试验,分别模拟比较了ITT分析、RPSFTM法、IPE法的Ⅰ类错误和把握度。模拟结果表明:虽然RPSFTM法和IPE法的Ⅰ类错误略高于ITT分析,但是当试验组疗效优于对照组时,RPSFTM法和IPE法的把握度明显高于ITT分析的把握度,RPSFTM法的把握度最高。在抗肿瘤新药临床试验的实际应用中,较高的把握度对于晚期癌症患者意义更为重大,相对而言更为推荐RPSFTM法作为主要分析方法。第三部分是搭建基于网络的随机转组系统,该系统是在我科室已开发完成的EDC系统(http://www.epiedc.com)上继续开发适用于RPW-SC设计的随机化转组的网络系统平台。该平台集成随机化转组运算中心、研究者管理模块、影像学资料评估模块、临床试验药物管理平台和随机表在线管理系统等,可实现临床数据实时录入和获取、IDMC网络审议、后台揭盲、进行基于RPW原则的随机化选择性转组治疗,能够保持临床试验中受试者转组以后仍保持盲态。本课题通过模拟研究证明了在抗肿瘤新药临床试验中,如果试验药物确实有效,通过AUM-SC设计方法可以使病情发生进展的对照组受试者以较高的转组可能性转到试验组接受治疗,从而最大程度保护受试者的利益。此外基于网络的随机化转组系统进一步促进了AUM-SC设计在抗肿瘤新药临床试验中的应用,该系统的应用将有助于提高临床试验的质量,降低新药研发成本,促进抗肿瘤新药临床试验的发展。本研究的创新点有以下两点:(1)结合RPW原则和SC设计首次提出了RPW-SC设计,针对不同调速模式进行了蒙特卡洛模拟,通过模拟探讨RPW-SC设计中参数k的取值范围,最终提出了AUM-SC设计。(2)搭建基于网络的随机转组系统,该系统是在我科室已开发完成的EDC系统(http://www.epiedc.com)上继续开发适用于RPW-SC设计的随机化转组的网络系统平台。