口服给药方便简单,是一种非常理想的给药方式,特别是对慢性病（如溃疡型结肠炎,UC）的治疗,口服给药极大地缓解了病人的痛苦。大分子药物,如蛋白、酶、核酸,因较强的靶向性在多种疾病包括肿瘤、心血管（CVD）、艾滋病（AIDS）的治疗中表现出了优越性。然而,受消化系统中酶和酸碱性环境的影响,大分子药物的口服给药仍面临许多挑战。药物递送系统（DDS）是将药物传递到组织、器官、细胞或亚细胞中,提高疗效并减少副作用。磷酸钙（Ca P）因其良好的生物相容性和生物可降解性已在组织工程、骨缺损修复、药物传递、生物成像等领域得到广泛应用。然而,合成高载药量并具有较好释放性能的Ca P载体仍存在挑战。同时,磷酸钙在胃部的易分解性也限制了其在口服药物递送系统中的应用。针对以上问题,本课题通过生物分子调控合成Ca P载体,并应用其构建口服结肠pH响应型Ca P大分子药物递送系统（Ca P-MDDS）,对载体的生长机理和包覆工艺、药物加载和释放机制进行深入研究并探索了Ca P-MDDS的细胞毒性,深入挖掘构建pH响应型Ca P-MDDS的理论内核。首先,以含磷生物分子（腺苷5′-三磷酸二钠盐,ATP;磷酸肌酸二钠盐,CP）为磷源和含钙生物分子（五水乳酸钙,CL;一水葡萄糖酸钙,CG）为钙源成功诱导合成了Yolk-shell结构无定形磷酸钙（ACP）和具有分级介孔结构的中空羟基磷灰石（HAp）两种不同形貌载体。相比同种结构Ca P载体,生物分子诱导合成的Ca P载体展现了更高的比表面积,其中Yolk-shell形貌载体ATP-CG比表面积为143 m~2g-1,中空分级介孔HAp载体CP-CL载体的比表面积为113 m~2g-1。通过分析载体生长机理,生物分子不但可以提供Ca P生长所需的Ca2+和PO43-,并且参与调控晶体的成核、生长及自组装,充分展现了生物分子在Ca P载体合成过程中的双重功能性及协同调控作用。除此之外,生物分子的自身性质及水热条件在上述过程中也发挥重要作用。其次,以大分子药物鸡蛋白溶菌酶（HEL）为模型药物深入分析影响药物加载、释放的因素及其机理。三种Ca P载体展现了较高的载药量,其中ATP-CL和ATP-CG的载药量分别为176 mg/g、332 mg/g,CP-CL的载药量为260 mg/g。载药机理表明ATP-CG载体药物加载过程是以静电吸引为驱动力,低结晶度诱发的高比表面积对载药量有重要影响。而CP-CL载体吸附HEL过程是以静电吸引和氢键为驱动力,载药量受分级介孔调控。除此之外,两种形貌载体的药物释放过程均以离子交换为主,并受结构、形貌、释放环境调控。总之,载、释药过程受载体-药物-介质环境三者之间相互作用影响;同时基于生物分子调控获得的载体的结构、形貌、粒径、比表面积和孔道尺寸所发挥的作用不容忽视。最后,以pH敏感材料包覆ATP-CG载体,构建pH响应型Ca P-MDDS（Eu@ATP-CG/HEL）。通过优化工艺参数,得到最佳包覆工艺条件为油水比=16:1（v/v）、核壳比=1:10、乳化时间=3 h、转速=1000 rpm、乳化剂浓度=1.5%（v/v）,聚合物浓度=2%（w/v）。包覆pH敏感材料后,Eu@ATP-CG/HEL表面电位和热稳定性得到提高。模拟胃、结肠pH环境进行体外释放。胃部2 h累计释放量<8%;结肠部位呈缓慢释放,48 h累积释放达81%,表明Eu@ATP-CG/HEL的体外释放具有pH响应性。并且,动力学拟合结果表明释放过程受聚合物溶胀和扩散作用共同控制。同时,该药物递送系统无明显的细胞毒性,为体内应用创造了条件。当前工作成功构建了高比表面积、高载药量和具有优异pH响应释放功能的Ca P-MDDS,解决了大分子药物和Ca P在OCDDS应用中的难题,为OCDDS的构建提供新的思路和方法。