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阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是一种渐进性神经退行性疾病,在AD患者脑内有两个明显的组织病理学特征:即细胞内神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangle,NFT)和细胞外的淀粉样斑(Senile Plaque,SP)。SPs中含有大量的β-淀粉样蛋白(beta-Amyloid protein,Aβ)。Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)经过β-和γ-分泌酶连续切割产生的,而Nicastrin(NCT)是γ-分泌酶复合体的重要组成成分之一。最近的研究表明它在γ-分泌酶的组装和成熟中扮演重要的角色,它调节γ-分泌酶复合体其他组分的稳定、转运等过程,同时它作为γ-分泌酶底物结合位点,赋予了γ-分泌酶广泛的底物特异性。为了进一步认识和了解NCT的生物学功能,以及它在阿尔茨海默症发病过程中的作用,我们实验室以NCT蛋白胞内端的686—709氨基酸为诱饵蛋白,通过酵母双杂交方法在人胎脑cDNA文库进行筛选,鉴定出一个在酵母中能够与NCT相互作用的蛋白,THAP7,其具有能够与染色质和组蛋白相结合,抑制基因转录的作用。在本课题中我们通过GST pull-down试验和免疫共沉淀实验证实NCT和THAP7在体外和哺乳动物细胞内都能发生相互作用。在293swedish细胞中过度表达THAP7能够使NCT的mRNA水平降低,但却引起NCT和γ-分泌酶其它组分的蛋白水平增加。而过度表达THAP7也可以使Aβ和sAPPα分泌都增加,同时使APPCTFs水平增加。我们在N2a/695细胞中也得到相似的结果。这些结果说明THAP7在调节NCT的过程中可能具有双重功能:在细胞核内,THAP7作为转录抑制因子参与了NCT的转录抑制;在细胞质内,THAP7和NCT相互作用并稳定了NCT,导致γ-分泌酶其它组分的蛋白水平增加,因此提高了γ-分泌酶的活性,产生更多的Aβ。这些研究提供了一个调节NCT和γ-分泌酶活性的靶点,并且阐明THAP7除了转录抑制以外还有其它的功能。