MicroRNA-31靶向Gprc5a负向调控外周Treg细胞的研究

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调节性T细胞(Treg)的失调与多种自身免疫性疾病相关,其重要的机制是外周产生的适应型或者诱导型调节性T细胞(pTreg)数量不足而导致Treg所介导的免疫应答作用减弱。pTreg的分化需要TCR信号的激活以及细胞因子TGF-?1和IL-2的共同作用。然而,调控pTreg产生的关键性内在机制尚未明确。有文献报道,维甲酸可以通过核内维甲酸受体(RARs)及维甲酸X受体(RXRs),调控相关基因的表达,从而影响细胞的增殖、分化和存活。虽然有关维甲酸可以促进pTreg细胞分化的研究早有报道,但是对于维甲酸怎样促进pTreg产生的相关机制尚不明确。我们发现在TGF-?1诱导分化的Treg细胞中miR-31表达下降,同时可以被Fox P3下调,从而负向调控na?ve CD4+T细胞向iTreg细胞分化。我们构建了CD4+T细胞条件性敲除miR-31的小鼠,对其诱导EAE疾病模型后,病情较对照组明显减轻。我们进一步研究发现mi R-31的靶基因Gprc5a(G proteincoupled receptor,family C,group 5,member A),miR-31可以通过与Gprc5a 3’UTR区域结合从而影响Gprc5a的表达,Gprc5a的缺失会减弱机体内na?ve CD4+T细胞向pTreg细胞的分化能力,Gprc5a-/-小鼠诱导EAE模型后,病情加重。基于维甲酸在pTreg分化能力方面的重要作用,我们研究发现miR-31和其靶基因维甲酸诱导蛋白Gprc5a在iTreg分化方面起着重要的调节作用,揭示了在表观遗传方面调控iTreg分化的新机制,并可能为自身免疫性疾病提供新的靶标。
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