目的:　　老年痴呆症(AD，Alzheimer's disease)的发病率随年龄的增长而显著上升，据统计，85岁以上的老年人患该病的几率高达40％。AD的治疗费用高昂，为家庭和社会带来了沉重的负担。AD的发病机理尚未完全确定，最经典的理论是乙酰胆碱假说，该假说认为AD患者的认知和记忆功能障碍是由大脑内胆碱，特别是乙酰胆碱水平低下造成的，保持或提高乙酰胆碱水平能够减轻AD的症状。但是，目前临床上使用的抗AD药物（主要包括利斯的明、多奈哌齐以及加兰他敏），并不能治愈AD，只能起到减轻症状和延缓病程发展的作用，而且其疗效还存在争议。近年来的研究发现，AD患者神经细胞外周的淀粉样斑块是由蛋白大分子APP被β蛋白酶和γ分泌酶切割后的多肽片段富集后形成的。APP蛋白被γ分泌酶切割成长度不同的Aβ多肽片段，其中，含有42个氨基酸分子的Aβ42最易聚集成淀粉样斑块，一些有抗Aβ42聚集活性的化合物也陆续被发现。据文献报道，AD患者脑内铜铁离子的水平异常升高，这些金属离子能够催化活性氧化物质的生成，从而进一步促进其它氧化反应，加剧AD的病程进展。另外，金属离子（铜、铁、锌等）是维系蛋白质分子之间结合的主要因子，通过键合相邻Aβ致病蛋白分子发挥作用，促进Aβ寡聚体和多聚体的形成。因此，利用金属离子螯合剂降低铜、铁、锌等金属离子的脑内浓度也是治疗AD的可能途径之一。　　他克林曾被认为是临床效果最佳的乙酰胆碱酯酶抑制剂。1993年，FDA批准其在临床上的应用。但是，人们很快发现他克林能够升高血清丙氨酸转氨酶水平，对肝脏有毒性。因此，很快他克林就被FDA撤回。然而，他克林对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制作用，而且其分子量低，结构相对简单，易于进行结构改造。在分子中加入氨基酸片段能够提高其与乙酰胆碱酯酶的结合能力，从而提高其乙酰胆碱酯酶抑制活性。　　阿魏酸在自然界中分布广泛，通常与咖啡酸共存，在小麦和桉树等植物中含量很高。实验证明，阿魏酸及其酯具有较好的抗氧化活性以及抗Aβ42聚集活性。　　针对AD多病因共同作用的特点，我们希望得到具有多重活性的抗AD活性分子。因此，我们将阿魏酸和他克林通过一个具有金属离子螯合活性的侧臂连接起来，就能够得到一种同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、抗Aβ42聚集活性和金属离子螯合剂活性的抗AD活性化合物。　　方法:　　在使用环己酮和邻氨基苯甲腈合成他克林后，利用二氯乙酰氯和哌嗪等化合物合成目标化合物的连接臂;对阿魏酸的羧基甲基化或与不同氨基酸进行酰化反应后，在酚羟基上接上溴代侧链。将上述两个片段进行反应，得到目标化合物。采用紫外吸收光谱检测单体化合物对Aβ聚积中关键离子的螯合作用;利用硫黄素评价化合物抑制Aβ蛋白聚积的作用。　　结果:　　本实验中共合成了34个他克林-阿魏酸衍生物及2个金属离子螯合剂BAPTA衍生物，并对这些化合物的抗乙酰胆碱酯酶、抗丁酰胆碱酯酶抑制活性，抗Aβ42聚集活性和部分化合物的金属离子螯合剂活性进行了测试。所合成的化合物显示不同程度的抑制活性。　　结论:　　本实验所用合成方法简便可行，路线设计合理，成功合成出34个他克林-阿魏酸衍生物及2个金属离子螯合剂BAPTA衍生物;所合成的多靶点缀合物显示较好的生物活性，部分衍生物的活性高于改造前，为发现新型的抗AD药物提供理论和实验基础。