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[背景和目的]脑白质病变(white matter lesions,WML)是常见的脑小血管病,WML主要引起患者认知障碍、言语障碍、精神行为异常、步态障碍、排尿障碍等症状,严重影响患者健康生活质量。WML常常在老年人头颅MRI检测到,WML与中风和痴呆风险的增加密切相关。WML的危险因素及发病机制尚不明确。WML可由多种因素引起,包括小血管壁损伤,缺血,微出血等。WML的发病与内皮细胞损伤密切相关,研究发现,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是缺血性脑血管病的独立危险因素,高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia,HHcy)通过氧化应激反应、破坏脑血管壁的弹力层和胶原纤维,导致血管内皮功能障碍,但Hcy与WML的发病及机制的研究较少,尚待进一步明确。脑脊液和大脑之间屏障破坏,神经胶质增生,髓鞘损失和变形可能是WML发生的原因。WML的机制可能与血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)破坏相关联,BBB破坏导致通透性增加,血液中的成分渗入脑实质和血管周围组织,造成神经元和胶质细胞损伤,可能是引起WML的另一重要机制。近年来,证据表明止血因子在WML的发生发展中起着重要作用。纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)是主要凝血因子之一,可作为血栓形成过程中的一个重要决定因素。BBB破坏后,FIB进入脑实质,形成纤维蛋白,导致认知功能障碍。目前FIB和WML之间的关系尚未阐明,有待进一步明确。近年来,国内外开展了 WML的遗传学特征和机制研究,目前已经发现了一些单基因病因,有研究表明遗传因素在WML的发病及进展中有一定作用。研究WML的危险因素和遗传学基础,有助于WML的早期诊断和治疗。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)是 Hcy 在人体内代谢途径中的关键酶,其部分多肽位点的突变可导致该酶的活性下降,引起Hcy代谢障碍,导致HHcy。在MTHFR基因多态性中最多见的是C677T位点突变。β-纤维蛋白原基因(β-fibrinogen gene,FGB)的表达和分泌是FIB合成的限速步骤,FGB-455G-A突变对应血浆FIB水平增高。Meta分析显示FGB-455G/A基因多态性与脑梗死密切相关,是中国人群缺血性卒中的易感标志物。本研究主要探讨1)中国汉族人群WML的危险因素:血浆Hcy水平与WML的关系;血浆FIB水平与中国汉族人群WML的关系;2)MTHFR基因C677T多态性与血浆Hcy水平的关系;分析MTHFR基因C677T多态性与中国汉族人群脑白质病变的关系;3)探讨FGB-455G/A基因多态性与血浆FIB水平的关系;探讨FGB455G/A基因多态性与中国汉族人群WML的关系,从基因水平分析WML可能的发病机制。以期阐明WML的危险因素和发病机制,早期筛查WML的易感人群,进行个体化治疗及早期预防。[方法]1.WML的危险因素研究采用病例对照研究,收集2014年10月至2015年12月于连云港市第二人民医院神经内科住院患者188例,研究对象间无血缘关系,采用改良Scheltens量表对所有入组研究对象的头颅MRI进行WML评分,根据MRI结果分为WML组和对照组(改良Scheltens评分0分);记录、统计分析患者的年龄、血压等信息;采用循环酶法检测血浆Hcy水平、检测研究对象纤维蛋白原等实验室指标。2.MTHFR基因C677T多态性研究病例分组同WML,危险因素研究;检测血浆Hcy水平;采用Taqman探针法分析MTHFR基因C677T多态性。3.FGB-455G/A基因多态性研究采用病例对照研究,收集2014年10月至2016年03月于连云港市第二人民医院神经内科住院患者,研究对象间均无血缘关系,采用改良Scheltens量表对所有入组研究对象的头颅MRI进行WML评分,根据MRI结果分为WML组和对照组,检测研究对象纤维蛋白原等实验室指标,采用聚合酶链反应(PCR)法分析FGB-455G/A基因多态性,采用多因素logistic回归分析FIB与WML的关系。[结果]1.WML的危险因素研究1)共收集WML组104例,其中男60例,女44例,平均年龄68.05±9.22岁,对照组74例,其中男43例,女31例,平均年龄58.47±9.32岁。WML组HHcy血症89名(85.6%),比例显著高于对照组40名(54.1%),WML组血浆Hcy、FIB水平[16.81μmol/L(11.33,18.92)]、3.18±0.87g/L 均明显高于对照组[11.40μmol/L(8.28,14.23)]、2.77±0.58g/L,差异均有统计学意义(P<0.01)。2)与对照组比较,WML组在性别构成比、吸烟、糖尿病、冠心病及高脂血症等差异无统计学意义(P>0.05),年龄、高血压病、Hcy、纤维蛋白原水平差异有统计学意义(P<0.01),将年龄、高血压、HHcy等进行多因素logistic回归分析,表明年龄、高血压、HHcy、高纤维蛋白原均为WML的独立危险因素。2.MTHFR基因C677T多态性研究1)以TT、CT、CC基因型分组,比较各组血浆Hcy水平:TT组最高(平均18.37μmol/L),其次 CT 组(平均 16.02μmol/L),CC 组最低(平均 13.55μmol/L),差异有统计学意义(P=0.026)。2)两组基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律,MTHFRC677T基因型频率分布两组间无统计学差异(P=0.534);与对照组比较,WML组的T等位基因频率差异无统计学意义(P=0.304)。3.FGB-455G/A基因多态性研究1)本研究共入组患者269例,平均年龄为63.89±9.58岁,WML组177例,其中男98例,女79例,平均年龄66.16±9.12岁;对照组92例,其中男51例,女41例,平均年龄59.54±8.95岁。2)比较GG、GA、AA各基因型血浆FIB水平:由高到低依次为,AA组最高(4.30±0.79g/L),其次 GA 组(3.95±0.65g/L),GG 组最低(3.71±0.58g/L),AA+GA组与GG组比较,差异有统计学意义(P=0.005)。3)两组基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律。FGB455 GG、GA、AA基因型频率在WML组分别为50.6%、41.7%、7.7%,对照组分别为61.5%、35.2%、3.3%,等位基因G、A的频率在WML组为71.5%和28.5%,在对照组为79.1%和20.9%,基因型和等位基因频率在两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。[结论]1.高龄、高血压、HHcy、高纤维蛋白原均为WML的独立危险因素;2.血浆Hcy、FIB水平与WML程度呈正相关;3.MTHFR基因C677T多态性与血浆Hcy水平显著相关;4.中国汉族人群WML与MTHFR基因C677T多态性无明显相关性;5.FGB455G/A基因多态性与纤维蛋白原水平相关,G-A突变升高纤维蛋白原水平;6.在中国汉族人群中,FGB-455G/A基因多态性与WML之间无显著相关性。