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背景: 法罗培南属青霉烯类抗生素,通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用,具有抗菌谱广、抗菌活性强和对β-内酰胺酶高度稳定等特点,对临床上各种敏感菌引起的感染有显著效果。目前国内仅有法罗培南口服制剂上市,有必要研究开发其注射制剂用于重症感染的治疗。本课题在建立灵敏、稳定、可靠的法罗培南血药、尿药浓度测定方法基础上,系统研究比较注射用法罗培南及其片剂在中国健康人体内的药代动力学特征,为注射用法罗培南的临床应用及其给药方案制定提供科学的实验依据。 目的: 在建立灵敏、稳定、可靠的法罗培南血药、尿药浓度测定方法基础上,系统研究比较注射用法罗培南及其片剂在中国健康人体内的药代动力学特征,为注射用法罗培南的临床应用及其给药方案制定提供科学的实验依据。 方法: ①建立法罗培南血药、尿药浓度HPLC测定方法。 ②采用单中心、开放、随机、平行对照的研究方法,选择24名健康志愿者,随机分成两组,每组12人,分别静脉滴注和口服同等剂量的法罗培南(包括单次给药及多次给药)后,采集系列血浆样本及尿液样本。 ③采用上述建立的HPLC检测法测定血药和尿药浓度。 ④采用DAS2.1软件进行数据处理,计算药动学参数。 ⑤采用t检验分析比较口服给药组与注射用药组药动学参数的差异。 结果: ①本试验建立的人体血样及尿样中法罗培南HPLC测定法,专属性较好,血样及尿样中杂质不干扰样品峰的测定;血浆中法罗培南在0.05~20.0mg/ml浓度范围内、尿样中法罗培南在0.2~204.8mg/ml浓度范围内有良好的线性关系良;法罗培南低、中、高三种浓度的血样及尿样批内、批间精密度RSD均小于15％,准确度RE均小于15%;低、中、高三种浓度的血样及尿样提取回收率均大于85%,RSD小于15%;法罗培南储备液室温放置24h、4℃保存4wk稳定性较好;血样及尿样室温放置24h、-20℃冷冻保存4wk、反复冻融3次及其处理后样品室温放置24 h均保持较好的稳定性。 ②12名健康受试者单次口服200mg法罗培南片后,血浆中法罗培南的主要药动学参数t1/2为0.904±0.258h,Tmax为0.88±0.35h,Cmax为1.352±0.454mg/ml,AUC0-t为2.272±1.083mg·h/ml, AUC0-∞为2.362±1.105mg·h/ml,CL/F为99.302±36.419h,Vd/F为125.728±57.120L,累计尿药排泄率为6.27±2.89%。12名健康受试者单次静脉滴注200mg法罗培南注射液后,血浆中法罗培南的主要药动学参数t1/2为1.297±0.553h,Tmax为0.89±0.16h,Cmax为7.743±3.972mg/ml,AUC0-t为11.673±2.851mg·h/ml,AUC0-∞为11.797±2.850mg·h/ml,CL为17.670±3.347h,Vd为32.638±13.378L,累计尿药排泄率为22.26±11.77%。 ③12名健康受试者多次口服200mg法罗培南片后,血浆中法罗培南的主要药动学参数t1/2为1.127±0.538h,Tmax为0.98±0.46h,Cmax为1.544±0.593mg/ml,Cmin为0.168±0.109mg/ml,Cav为0.392±0.187mg/ml,AUCss为3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-t为3.139±1.494mg·h/ml,AUC0-∞为3.224±1.470mg·h/ml,DF为3.751±0.859,CL/F为76.379±36.726h,Vd/F为119.968±73.660L,累计尿药排泄率为9.46±6.93%。12名健康受试者多次静脉滴注200mg法罗培南注射液后,血浆中法罗培南的主要药动学参数t1/2为1.408±0.515 h,Tmax为1.00±0.00h,Cmax为6.933±1.120mg/ml,Cmin为0.282±0.128mg/ml,Cav为1.465±0.260mg/ml,AUCss为11.718±2.076mg·h/ml,AUC0-t为11.812±2.147mg·h/ml,AUC0-∞为11.923±2.132mg·h/ml,DF为4.571±0.494,CL为17.415±4.080h,Vd为36.113±17.919L,累计尿药排泄率为24.58±8.70%。 ④以静脉给药组为标准对照,单次口服给药法罗培南的相对生物利用度F1和F2分别为19.463±9.274%与20.024±9.363%;多次口服给药法罗培南的相对生物利用度F1和F2分别为26.575±12.645%与27.291±12.443%;单、多次口服200mg法罗培南的累计尿药排泄率分别为6.27±2.89%与9.46±6.93%;单、多次静脉滴注200mg法罗培南的累计尿液排泄率分别为22.26±11.77%与24.58±8.70%。 ⑤除 AUC、Cmax外,单次口服与静脉给药两组间法罗培南的t1/2、Tmax、CL、Vd及累计尿药排泄率等药动学参数无统计学差异(口服制剂进行生物利用度换算)。多次口服与静脉给药两组间t1/2、Tmax、CL、Vd及累计尿药排泄率等药动学参数亦无统计学差异(口服制剂进行生物利用度换算)。 结论: ①本试验建立的人体血样及尿样中法罗培南的HPLC测定方法,稳定可靠,专属性较强,符合生物样本分析的有关要求,可用于人体血浆及尿液中法罗培南的浓度测定。 ②法罗培南口服给药与静脉给药在中国人体内的非剂量依赖性药动学参数t1/2、Tmax、CL、Vd及累计尿药排泄率等均无显著性差异,提示注射用法罗培南与片剂在中国人体内的分布和消除方面具有很好的一致性,临床使用注射用法罗培南时可参照口服制剂的给药间隔及给药剂量进行给药方案的设计与调整。 ③法罗培南单、多次口服给药的人体生物利用度较低(分别为19.463±9.274%及26.575±12.645%)。静脉滴注同等剂量的法罗培南钠后,其AUC及Cmax可达口服给药的4-5倍,可有较多的药物快速达到感染部位,提示注射用法罗培南更适用于敏感菌所引起的急性重症感染的治疗。