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逆转录酶(Reverse transcriptase, RT)在人体免疫缺陷病毒(human immunodefiencyvirus, HIV)生命周期中起着重要作用，也是抗HIV药物的一个重要靶点。现有的以RT为靶点的抗HIV药物主要分为核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NNRTIs)。2008年和2011年分别经美国FDA批准上市的新一代NNRTIs药物TMC125和TMC278都属于二芳基嘧啶(DAPY)类化合物，两者均对野生型及多种耐药性HIV病毒具有很强抑制作用。因此，DAPY类化合物已成为抗HIV药物研究领域的热点之一。本论文就是以DAPY类化合物为研究对象，采用直接药物分子设计和间接药物分子设计相结合的方法，研究了三个不同系列的DAPY类化合物的三维定量构效关系以及与其作用靶点HIV-1RT的结合方式。为开发高效的DAPY类抗HIV药物提供了一定的理论指导。主要工作如下：1.采用比较分子立场分析(Comparative molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似指数分析(Comparative molecular similarity analysis, CoMSIA)相结合方法，研究了39个萘取代二芳基嘧啶类化合物(naph-DAPYs)的三维结构与抑制HIV-1活性之间的定量关系，得到了预报能力很好的CoMFA和CoMSIA模型。再利用分子对接方法，将39个naph-DAPYs对接到其作用靶点HIV-1RT的活性位点，从理论上分析两者之间结合模式和作用力。2.将3D-QSAR (CoMFA和CoMSIA)和分子对接方法相结合，研究了36个二芳基嘧啶类似物(DAPY Analogues)的结构与抗HIV-1活性之间定量关系及这些化合物与HIV-1RT之间作用力，最后从立体性，静电性，氢键作用，疏水作用等方面探讨了这些化合物与HIV-1RT之间结合方式。3.结合文献，分析了41个CH2-DAPYs的活性与结构之间关系，再利用分子对接方法将41个化合物对接到HIV-1RT的活性结合口袋，分析这些化合物与HIV-1RT的结合模式和作用力。4.对上述三个系列化合物的共性进行研究，用DISCOtech模块搜索共同药效团模型，并进行CoMFA研究。得到了药效团模型具有六个活性位点，分别是两个芳环中心，两个氢键给体中心和两个疏水中心。所得药效团模型与前面的3D-QSAR和分子对接实验结果相吻合。