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第一章:绪论。简述了计算机辅助药物设计,介绍了本论文主要运用定量构效关系方法,2D-QSAR中的密度泛函理论方法和分子全息定量构效关系方法,3D-QSAR中的Co MFA、Topomer Co MFA、Co MSIA,分子对接技术,药效团和虚拟筛选。论文的主要工作是用这些定量构效关系方法对针对胰腺癌和乳腺癌的药物建立定量构效关系,分析影响其生物活性的主要因素,指导高活性新分子的设计和为合成工作者提供理论基础。第二章:抗癌药物α,β不饱和羰基化合物的分子对接和3D-QSAR研究。研究发现,α,β不饱和羰基化合物对胰腺癌细胞有一定的抑制作用。本章采用Co MFA和Co MSIA对31个α,β不饱和羰基化合物进行了3D-QSAR研究,建立可靠模型。q2值分别是0.687和0.756,从5个场(立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场)的三维等值线图直观的解释了化合物的构效关系,全面分析解释影响化合物活性的结构特征。通过对8号分子的结构优化改造,设计了11个新的药物分子。采用分子对接方法探讨了α,β不饱和羰基化合物与Keap1蛋白的作用模式,其中28号分子的对接打分最高为7.0287,分子主要通过结构中的甲氧基与Keap1受体蛋白发生作用,与周围的氨基酸残基还产生静电作用、疏水作用。第三章:基于Topomer Co MFA,Co MSIA,HQSAR方法研究热休克蛋白(Hsp90)抑制剂的定量构效关系。根据文献报道,Hsp90抑制剂对人乳腺癌有抑制作用。本章运用Topomer Co MFA、Co MSIA,HQSAR三种方法对44个新型热休克蛋白90抑制剂构建模型,q2值分别是0.660、0.688、0.769,对Topomer Co MFA两个场(立体场、静电场)、Co MSIA最优组合三个场(氢键受体场、静电场、立体场)的三维等值图和HQSAR的活性贡献图进行全方面分析,并阐述其影响生物活性的因素。结合三种模型,对37号分子进行结构优化,设计了5个新Hsp90抑制剂。第四章:抗癌性热休克蛋白(Hsp90)抑制剂的分子对接、虚拟筛选、QSAR和分子设计。在本章,对40个Hsp90抑制剂与受体蛋白5GGZ进行分子对接,了解它们之间相互作用模式。其中选用活性较好35号的分子建立药效团,参照对接打分最高的30号分子,打分为10.4650,从9个天然产物数据库筛选出16个潜在的热休克蛋白抑制剂。最后建立QSAR方程,对构建方程的化学参数LR3-C、EHOMO、∑QB进行分析。根据药效团和2D-QSAR模型分析结果,对35号分子进行改造,设计了4个分子。第五章:苯磺酸类衍生物PAIB-SOs的定量构效关系的DFT的研究。利用量子化学密度泛函理论(DFT)、基组6-31+G(d,p)水平上对40个苯磺酸类衍生物PAIB-SOs分子进行结构优化和频率计算,根据相关公式和查阅文献,得到20组参数。通过逐步回归分析筛选出影响抗人乳腺癌活性的主要因素,建立定构效方程。并设计了4个高活性分子。