姜黄素类似物WZ35抗前列腺癌作用及其机制研究

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目的:  前列腺癌是一种常见的疾病,是男性癌症死亡的主要原因之一。50岁以后,男性患前列腺癌的风险呈指数倍增加。当前前列腺癌的治疗主要包括手术治疗,以及化疗。手术去势治疗在肿瘤形成的早期阶段有一定的作用,但是癌细胞在后期会进一步发展成为激素抵抗型,手术治疗将对其无效,并且目前市面上的化疗药物对激素抵抗的前列腺癌并没有很好的作用。因此,寻找靶向激素抵抗的前列腺癌的新的治疗药物迫在眉睫。姜黄素是姜黄中提取的天然成分,具有多种生物活性,包括抗氧化和抗肿瘤等,但是由于其化学性质不稳定以及生物利用度较低,限制了它的临床应用。在过去的几年里,我们课题组专注于姜黄素的结构修饰与改造,合成了一系列的化学性质稳定的单羰基姜黄素类似物。通过体外对激素抵抗的癌细胞系的药理活性筛选,我们发现单羰基姜黄素类似物WZ35显示出很好的抗前列腺癌活性。因此本论文主要研究WZ35在体内与体外抗前列腺癌的作用以及作用机制。  方法及结果:  (1)体外实验:运用MTT、免疫印迹、流式细胞术、显微镜、电镜等手段分析WZ35抗肿瘤药理活性。我们的研究发现WZ35作用于前列腺癌细胞,可以明显的抑制肿瘤细胞的增殖,诱导凋亡,诱导G2/M期的周期阻滞,同时可以升高细胞内活性氧(ROS),激活线粒体凋亡通路。ROS抑制剂NAC可以逆转上述改变。  (2)体内实验:皮下接种前列腺癌细胞诱导BALB/cA裸鼠皮下瘤模型。运用免疫印迹、免疫组化、免疫荧光等手段分析抗肿瘤药理药效。我们的研究结果发现WZ35可以明显抑制小鼠皮下瘤的生长,增加肿瘤组织内活性氧的积累,诱导线粒体损伤和细胞凋亡。  结论:  体内与体外研究发现,WZ35通过升高前列腺癌细胞中的氧化应激水平进而激活线粒体凋亡通路诱导细胞凋亡,从而发挥抗前列腺癌的作用。WZ35很有潜力成为治疗前列腺癌的候选药物。同时,我们的研究也表明,靶向ROS水平有可能成为治疗前列腺癌的重要策略。
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