利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-羧酰胺，Ribavirin)是人们所合成的第一个广谱抗病毒药物。它对许多种类的DNA和RNA病毒均有显著的抑制效果。它也是目前应用于临床治疗丙型肝炎(HCV)病毒感染唯一的小分子药物。近期作为急需药物，用于治疗非典型肺炎，被证明在病毒感染初期具备非常积极的效果。 EICAR(5-乙炔基-4-胺甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑)是近来新发现的利巴韦林的类似物。它与利巴韦林的抗病毒作用谱很类似，但它的抗病毒活性是利巴韦林的10～100倍。目前，EICAR正处于Ⅲ期临床实验。 利巴韦林和EICAR这两种核苷类药物的抗病毒作用机理至今尚不明朗。人们对此提出了许多假设，包括抑制宿主的次黄嘌呤脱氢酶，抑制病毒的RNA合成，抑制病毒的RNA的capping，诱变病毒RNA基因，以及调节宿主的免疫反应。因此，得到其确切的作用靶标是澄清其机理的出发点。我们希望以光标记方法识别出利巴韦林的作用靶标。为此，我们设计，合成了和研究了一系列利巴韦林的光探针。 作为一种成熟的抗病毒药物，利巴韦林在抗病毒的临床实践中的应用和成功都是其他抗病毒药物无可比拟的。但同时，在大剂量的时候，它有严重副作用。因而，发展出更新，更安全的药物对付突发性的病毒传播，例如SARS病毒，显得相当重要。基于这一点，我们设计和合成了一系列利巴韦林的类似物，以望得到新一代的抗病毒药物。 我们的工作取得了一系列有意义的结果。 (1)利巴韦林的光敏探针 采用不同方法合成了利巴韦林的光敏探针化合物：5-叠氮基-1-(B-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺Ⅱ-1和3-叠氮基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三氮唑一5一甲酞胺11-2。通过’H NMR，IR. MS，UV及化合物晶体结构分析等方法，对其结构予以确认。对其合成方法及影响异构体产率分布的主要因素进行了探讨。 研究了利巴韦林的光敏探针化合物11一1和n一光化学性质，通过紫外和HPLC对其光化学反应进行了跟踪分析。探针化合物11一1和11一2可快速光解，并且光解产物干净，因此，在光亲合标记中具有潜在的应用价值。 (2)EICAR的光敏探针 设计、合成了EICAR的光敏探针化合物:5一叠氮基一1一(p一D一吠喃核糖基)-咪哇一4一甲酞胺m一I和5一重氮盐一1一(p一D一吠喃核糖基卜咪哇一4一甲酞胺m一2，并对2一叠氮基一1一(p一D一峡喃核糖基)一咪哇一甲酞胺m一3的合成进行了有益的探讨。以酬HCI，NaNO:对AICAR进行重氮化，后经NaN3取代可直接得到探针化合物m一2，该方法比文献方法直接、简洁。 EICAR的光敏探针化合物m一2可用波长入> 30Onln的紫外光有效引发光降解。因此，它在光亲合标记中具有潜在的应用价值。 (3)光敏探针模型化合物叠氮基咪哇 合成了不同类型的叠氮基咪哇衍生物。深入探讨了咪哇环的烷基化方法及其异构体的鉴定。 模型分子111一19b在各种有机溶剂中的光化学反应表明，该类化合物光解快速、彻底，光解产物干净，对N一H键及烯键有较好的反应性，对O一H键和S一H键具有潜在的反应性，但对烷烃C一H键似乎不具反应性。是一类极具潜力的光亲合标记试剂，但其光解机理仍需进一步进行研究。 与Basel University的Prof Wirz合作，运用低温核磁、紫外、激光光解等技术，研究了模型分子叠氮基咪哇m一1%在二氛甲烷中的光化学性质。实验结果表明化合物m一19b在极短的时间内可彻底降解，这显示其量子产率较高。其光解中间体为咪哇环断裂的化合物IV-1，该中间体是一个活性分子，在光的激发下可进一步参与反应。其光解机理仍在进一步研究中。 (4)新型利巴韦林和EICAR衍生物 通过对核昔的杂环碱基及糖环的修饰，我们设计、合成了一系列利巴韦林和EICAR的新型衍生物。我们正在与武汉大学生命科学合作，筛选具有抗SARS病毒或抗丙肝病毒的活性分子。