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目的:药物成瘾是一种以强化和复吸为特征的慢性脑部疾病。成瘾性药物能够强烈地刺激大脑的奖赏系统,在脑内奖赏系统产生奖赏效应,在强烈的奖赏效应刺激作用下,药物滥用者发展为一种强迫性的用药状态。成瘾者强迫性用药的行为强制戒断后,当再次暴露于相关的用药环境或者再次使用成瘾性药物,会激活与成瘾性药物相关的奖赏和记忆相关的神经通路,会使成瘾者对成瘾性药物产生强烈的心理渴求,进一步发展为无法克制的强迫性用药行为。中脑-边缘多巴胺奖赏系统环路被认为是引起药物成瘾导致的强化效应和复吸关键神经通路。本实验室前期研究发现多巴胺受体抑制剂左旋四氢帕马丁(Levotetrahydropalmatine,l-THP)能够有效干预大鼠海洛因的强化效应与条件线索诱导的复吸行为,然而其对冰毒强化效应和复吸行为的影响尚未见报导。本课题主要通过自身给药动物模型观察l-THP对冰毒大鼠自身给药行为的强化效应、条件线索诱导和冰毒点燃的复吸行为的影响,为l-THP应用于冰毒成瘾的防治提供实验依据。方法:1.自身给药行为和强化效应的测定。雄性SD大鼠利用固定比率(fixed ratio 1,FR1)程序建立起稳定的冰毒自身给药模型。建立起稳定的冰毒自身给药行为后,放入训练笼进行强化效应测试。测试开始30 min时给予l-THP(0 mg/kg、1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)观察记录大鼠在固定比率下有效和无效鼻触次数以及在累进比率(progressive ratio,PR)下的断点值。2.自身给药行为的消退和复吸行为的测定。雄性SD大鼠利用固定比率FR1程序建立起稳定的冰毒自身给药模型。建立起稳定的冰毒自身给药行为后,进行消退训练,待大鼠的鼻触次数下降到原来训练时期的10%左右为大鼠消退完成标准。大鼠消退完成后,进行线索诱导和冰毒点燃的复吸行为的测试,测试开始前30 min时给予l-THP(0mg/kg、1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)观察记录大鼠在条件线索(自身给药训练笼灯光、泵声等给药条件)诱导情况下有效和无效鼻触次数和小剂量冰毒点燃(1mg/kg,i.p.)后有效和无效鼻触次数。3.大鼠自发活动测试。大鼠测试前先放入自发活动箱,不限其活动。摄像跟踪系统记录大鼠自发活动水平(有效运动距离)。记录大鼠1h内的有效活动距离,作为基础值。基础值太高或太低的大鼠剔除后,给予不同剂量的l-THP(0 mg/kg、1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.),30 min后给予冰毒(1mg/kg,i.p.)放入自发活动箱,记录2 h内大鼠的活动距离。结果:1.l-THP对大鼠固定比率和累进比率冰毒自身给药行为强化效应的影响与0 mg/kg处理组比,l-THP(2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)能有效降低冰毒大鼠的有效鼻触次数(F3.24=8.192,P<0.01),各组无效鼻触次数无显著影响(F3.24=0.535,P>0.05)。应用累进比例程序测定冰毒自身给药断点值,与0 mg/kg处理组比,l-THP(2.5mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)能够下调冰毒自身给药累进比率断点(F3.12=15.12,P<0.01)。2.l-THP对大鼠条件线索诱导和冰毒点燃的复吸行为的影响条件线索诱导的复吸行为测定试验中,与0 mg/kg处理组比,l-THP(1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)能有效降低条件线索诱导的有效鼻触次数(F3.28=20.289,P<0.01)。在冰毒点燃的复吸行为测定实验中,与0 mg/kg处理组相比,l-THP(1.25mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)能有效降低冰毒诱导的有效鼻触次数(F3.28=18.798,P<0.01)。各组之间无效鼻触次数没有差异(F3.28=0.421,P>0.05)。3.l-THP对大鼠自发活动的影响与0 mg/kg l-THP给药组相比,1.25 mg/kg l-THP给药组与2.5 mg/kg l-THP给药组对注射冰毒后的大鼠活动距离没有影响(F3.28=2.389,P<0.05)。结论:1.l-THP(2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)抑制大鼠固定比率FR1下冰毒自身给药行为和累进比率下断点值,表明l-THP能够抑制冰毒成瘾大鼠自身给药行为的强化效应。2.l-THP(1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和5.0 mg/kg,i.p.)抑制大鼠条件线索诱导和冰毒点燃下的有效鼻触次数,表明l-THP对大鼠冰毒成瘾所导致的复吸行为具有抑制作用。3.l-THP(1.25 mg/kg和2.5 mg/kg,i.p.)对大鼠的自发活动无抑制作用,表明l-THP(1.25 mg/kg和2.5 mg/kg,i.p.)对冰毒成瘾大鼠自身给药和复吸行为的抑制作用并不是通过抑制大鼠正常的活动行为而发挥作用。