【摘 要】
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近年来,基于活性氧(Reactive oxygen species,ROS)诱导细胞氧化损伤的抗肿瘤策略已引起广泛关注。研究者利用肿瘤弱酸性、高氧化性等特点,结合纳米科学,构建肿瘤微环境特异性纳米制剂用于诱导肿瘤细胞氧化损伤,进而实现肿瘤的高效治疗。同时,随着基因组学和蛋白质组学研究的深入开展,针对氧化应激诱导的核酸和蛋白质损伤标志物的检测及生物学效应研究手段也相继建立,为基于氧化损伤的肿瘤治疗起
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近年来,基于活性氧(Reactive oxygen species,ROS)诱导细胞氧化损伤的抗肿瘤策略已引起广泛关注。研究者利用肿瘤弱酸性、高氧化性等特点,结合纳米科学,构建肿瘤微环境特异性纳米制剂用于诱导肿瘤细胞氧化损伤,进而实现肿瘤的高效治疗。同时,随着基因组学和蛋白质组学研究的深入开展,针对氧化应激诱导的核酸和蛋白质损伤标志物的检测及生物学效应研究手段也相继建立,为基于氧化损伤的肿瘤治疗起到重要理论支撑作用。因此,从化学与生物学有机结合的角度出发,通过对ROS诱导的氧化损伤标志物进行精准分析,深入了解其生物学功能及其与机体的动态联系,能够为肿瘤等重大疾病的发生发展机制和新型药物研发等研究提供切实的理论依据,对推动临床肿瘤领域的精准化诊疗具有重大意义。为深入探索ROS类化学小分子对机体的作用机制,阐明氧化应激介导的生物大分子损伤如何影响从亚细胞到活体水平的各类生理活动,本论文以新型铁基纳米框架诱导肿瘤氧化应激为引入点,对其造成的细胞与活体层面生物学效应进行研究,同时从基因组学和蛋白质组学的角度对氧化损伤标志物及其相关蛋白进行检测与分析,进而深入探讨氧化损伤DNA修饰及其结合蛋白在生物体内引起的生物学影响和在细胞命运决定等方面起到的重要作用。具体研究内容如下:第二章:针对功能性纳米药物构建过程中存在的合成步骤复杂和功能调控困难等问题,在本章中,受生物体内自发性分子配位行为的启发,我们设计了一种简便且直接的方法用于构建功能性铁基纳米框架(DA-Fe-NFs)。这种策略不需要复杂的配体设计和繁琐的合成步骤,只需引入一个能够与金属核心协调配位的功能化调控模块,即可实现分子水平上纳米框架的功能操纵。功能化模块分子的配位组装不仅可以屏蔽纳米框架合成或修饰过程中不利的溶剂效应和空间位阻,还可以赋予原本无功能的基底框架多种功能特性,包括高效的光热转换及光热效应增强的芬顿催化等,为功能性纳米制剂的制备提供了新的概念性思路。第三章:多种策略协同促进细胞的氧化损伤可引起细胞凋亡,借此可实现肿瘤的高效治疗,在本章中,我们将所构建的DA-Fe-NFs应用于氧化应激诱导的活体抗肿瘤研究。肿瘤微环境弱酸性、高氧化性等特点促使DA-Fe-NFs发生芬顿反应生成高细胞毒性的羟基自由基,利用DA-Fe-NFs的光热效应,可进一步促进羟基自由基的生成,在活体肿瘤模型中实现激光照射后肿瘤的完全消融;同时,通过功能化调控模块的引入集成DA-Fe-NFs的多功能一体化,实现多模态无创肿瘤成像。从细胞、组织和活体水平上均观测到良好的肿瘤细胞杀伤效果,为基于氧化损伤的活体肿瘤治疗学发展提供了重要的理论依据和潜在的临床意义。第四章:为研究DA-Fe-NFs诱导的氧化损伤在基因组学层次的生物学影响,我们构建了一种快速简便且经济高效的生物传感方法,用于检测氧化损伤标志物8-氧鸟嘌呤(8-oxoguanine,8-oxo G)。氧化剂K2Ir Br6与8-oxo G作用后便可将生物素修饰在DNA中的8-oxo G位点,从而可以利用生物素标签实现对8-oxo G的检测。无需贵重仪器及长时间的样品处理,仅通过商业化试剂便可实现对8-oxo G的高灵敏性传感检测。此外,该方法实现了氧化损伤修复相关糖基化酶的体外和体内活性分析。并成功检测出DA-Fe-NFs处理后细胞基因组DNA中8-oxo G修饰水平的变化。这种生物传感检测方法的建立为8-oxo G相关生物学功能研究,及基于氧化损伤的纳米药物生物机制研究等提供了高适用性方案。第五章:深入了解8-oxo G及其结合蛋白在机体内的生物学功能,能够为基于氧化损伤的肿瘤治疗策略提供重要理论依据。为此,我们以高亲和力生物素标签标记的含8-oxo G双链DNA作为探针,通过SILAC定量蛋白质组学技术,结合DNA下拉实验,有选择地从人胚肾细胞HEK 293T全蛋白样品中对8-oxo G潜在结合蛋白进行了定量鉴定。对鉴定出的8-oxo G潜在结合蛋白Y盒结合蛋白(YBX1)进行了体外结合验证,并初步研究了其在氧化损伤过程中的生物学效应。我们推测在氧化应激损伤机制中,YBX1可能作为关键的信号蛋白,对线粒体拷贝数的双重调节过程进行调控。这种在蛋白质组学层次上的研究结论在一定程度上有助于加深我们对氧化损伤介导的肿瘤发生发展机制和治疗原理的理解。
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