炎症性肠病(IBD)作为一种反复发作的慢性炎症,是结直肠癌发生的重要高危因素之一。炎癌转化是一个涉及到许多通路、分子的复杂过程,目前确切的机制研究不多。本研究首先建立了结肠炎相关结肠癌的小鼠模型,获得了炎癌转化小鼠模型的基因表达谱数据,并对其进行了分析和挖掘;此外,用生物信息学的方法探讨了可能参与结肠炎癌转化的肠道干细胞及其微环境相关基因；最后,重点探讨了LEF1/TCFs家族成员在结肠炎相关的结肠癌发生中的不同作用及其可能的机制。(第一部分)AOM-DSS小鼠模型是目前研究结肠炎相关结肠癌的一个重要模型,但是对此模型的分子机制研究不多。我们通过建立小鼠模型,进行了全基因组表达谱芯片实验。通过对不同组的表达谱数据进行比较分析,包括肿瘤组织VS正常组织(AD3_VS_Con)、肿瘤组织VS瘤旁组织(AD3_VS_AD3N)、炎癌转化晚期VS早期(AD3_VS_AD2)、腺癌VS腺瘤(AD4_VS_AD3),我们发现在小鼠结肠炎癌转化的不同阶段或同一阶段的不同部位都存在着差异基因。总的来说,在炎癌转化过程中,与防御反应、炎症反应、基因转录、细胞增殖、细胞运动等有关的基因表达升高,而与细胞黏附、药物代谢等有关的基因表达降低。除此之外,神经系统以及代谢相关通路也极有可能参与结肠的炎癌转化过程,这为我们后期的研究工作提供了重要的理论依据。(第二部分)肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视和关注,结肠癌干细胞及其微环境也是近期相关研究中的热点。大量研究提示结肠癌干细胞是结肠癌发生、发展、转移及复发的根源。目前,与结肠癌干细胞相关的分子机制的研究尚处于起步阶段。我们以AOM-DSS模型中小鼠结肠炎癌转化的一组差异基因(AD3_VS_Con)为参照,与多例干细胞及其微环境相关基因表达谱数据进行了比较分析,旨在通过生物信息学的方法探索在结肠炎相关结肠癌发生中起到重要作用的、与干细胞及其微环境相关的分子网络。结果发现：表达谱中上调的差异基因(AD3_VS_Con_up)与人结肠隐窝底部高表达的基因(Cryp_up)、人胚胎干细胞中高表达的基因(hESC_up)、肠道干细胞/增殖细胞标签基因(ISC/Prolif)有8个重合基因,分别是Rrm2, Pole2, Cenpa, Mybl2, Kif4, Ncapg2, Tpx2和Dlgap5,并且这些基因的异常高表达与结肠癌或其他肿瘤密切相关；表达谱中下调的差异基因(AD3_VS_Con_dn)与人结肠隐窝底部低表达的基因(Crypt_dn)、人胚胎干细胞中低表达的基因(hESC_dn)三组数据中有2个重合基因,分别是Mep1a和Mylk;AD3_VS_Con_dn与Crypt_dn、晚期过渡扩增细胞标签基因(LTA)三组数据中有3个重合基因,分别是Plekhg6, Gdpd2和Ace2；这5个重合基因的异常低表达与结肠癌或其他肿瘤或消化道疾病密切相关;AD3_VS_Con_up与Lgr5高表达细胞的标签基因(Lgr5-GFPhigh)有7个重合基因,分别是Apcdd1, Axin2, Lect2, Slc38a4, Gzma,Expi和E230029C05Rik,这些基因多数与Wnt通路有关,如Apcdd1, Axin2和Lect2。(第三部分)经典的Wnt/β-catenin通路不仅参与了肠道的炎症过程,还参与了结直肠癌的发生发展。通路中介导β-catenin与DNA的结合LEF1/TCFs家族有四个成员,分别是LEF1, TCF1, TCF4和TCF3,研究提示它们在多种生物学过程中发挥了不同的作用。为了研究炎癌转化过程中LEF1/TCFs成员的作用,我们利用AOM-DSS结肠炎相关结肠癌的小鼠模型展开了研究。在小鼠结肠全基因组表达谱数据中发现,LEF1和TCF1在结肠炎相关结肠癌发生过程中表达逐渐升高,TCF3和TCF4的表达逐渐降低；并且Wnt靶基因的表达变化也呈现两种相反的趋势。这些结果在小鼠组织及人的样本中都得到了验证。在机制研究中,我们发现TCF1和LEF1可能通过调节LGR5和CD44的表达,参与了肿瘤干细胞功能的调节；而miRNA的调节作用则可能导致了LEF1/TCFs成员的不同表达。综上所述,研究提示在结肠炎癌转化过程中,与防御反应、炎症反应、基因转录、细胞增殖、细胞运动等有关的基因表达升高,而与细胞黏附、药物代谢等有关的基因表达降低；与干细胞及其微环境相关的一些基因可能在结肠炎相关结肠癌发生中起到重要的作用；Wnt/β-catenin通路中的四个LEF1/TCFs家族成员在此过程中发挥了不同的作用,其中TCF1和LEF1可能通过调节肿瘤干细胞功能参与了肿瘤的发生,而家族成员的不同表达可能是由于不同miRNA的调节作用。