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肝脏是执行许多重要生理功能的复杂器官,它拥有强大的再生能力。肝脏的修复能力在很大程度上归因于成熟肝细胞或肝干细胞在损伤后增殖和分化的能力。在急性肝损伤或长期慢性肝损伤的情况下,肝脏可能失去再生能力或再生能力不足。因此,从成熟肝细胞或肝干细胞的再生能力出发,阐明肝损伤修复的机制,可以为肝脏再生障碍治疗提供理论基础。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和法尼醇X受体（FXR）对代谢的调节具有重要作用。代谢方式的转变对干细胞增殖、分化及自我更新具有重要影响。Sox9+（SRY-related high-mobility group box 9）肝细胞能够在肝脏受到损伤时增殖、分化来修复肝组织。有研究报道,PPARα和FXR参与肝脏的损伤修复,是否有协同作用还不清楚。本研究主要探讨了代谢性核受体PPARα和FXR对Sox9的调控机制,并揭示了代谢性核受体PPARα和FXR通过调控能量代谢影响Sox9+肝细胞的增殖、分化及自我更新。研究结果如下:1.PPARα和FXR调控Sox9的转录为研究PPARα和FXR是否调控Sox9的表达。用PPARα激动剂GW7647激活HepG2细胞、小鼠原代肝细胞中的PPARα,Sox9的表达显著上调,同时促进氧化磷酸化,ATP（Adenosine triphosphate）产量增加。用FXR激动剂GW4064激活HepG2细胞、小鼠原代肝细胞中的FXR后,Sox9的表达显著下调,同时促进糖酵解,ATP产量减少。在小鼠体内也有相同的结果。这些数据表明,PPARα和FXR调控Sox9的转录和影响能量代谢。2.Sox9是PPARα和FXR的靶基因为进一步研究PPARα和FXR对Sox9的调控机制,双荧光素报告实验、染色质免疫沉淀技术和电泳迁移率实验证明了Sox9启动子上预测的结合位点（IR9）是FXR和PPARα的共同结合位点。3.小鼠慢性肝损伤后激活PPARα促进Sox9表达并增强脂肪酸氧化（fatty acidβ-oxidation,FAO）;激活FXR抑制Sox9表达并增强糖酵解野生小鼠、PPARα敲除小鼠、FXR敲除小鼠用四氯化碳处理一个月,同时灌胃GW7647或GW4064。我们发现GW7647激活PPARα促进Sox9表达并增强脂肪酸氧化,ATP含量升高;激活FXR抑制Sox9表达并增强糖酵解,ATP含量降低。4.小鼠慢性肝损伤后激活PPARα促进Sox9+肝细胞的增殖;激活FXR抑制Sox9+肝细胞增殖野生小鼠、PPARα敲除小鼠、FXR敲除小鼠和Sox9-CreERT2;Rosa26-mTmG小鼠用四氯化碳处理一个月,同时灌胃GW7647或GW4064。我们发现GW7647激活PPARα促进Sox9+肝细胞的增殖、分化;激活FXR抑制Sox9+肝细胞的增殖、分化。5.PPARα通过增强FAO和氧化磷酸化（OXPHOS）促进Sox9+肝细胞增殖和分化;FXR通过增强糖酵解促进Sox9+肝细胞自我更新,从而抑制Sox9+肝细胞增殖和分化Sox9-CreERT2;Rosa26-mTmG小鼠用四氯化碳处理一个月,同时灌胃GW7647或GW4064。我们发现GW7647激活PPARα增强氧化磷酸化,促进Sox9+肝细胞增殖和分化;激活FXR增强糖酵解,抑制Sox9+肝细胞增殖和分化。分离Sox9-CreERT2;Rosa26-mTmG小鼠中的GFP+肝细胞,用GW7647或GW4064处理,发现激活PPARα促进GFP+肝细胞的增殖,线粒体形态为长条状,激活FXR促进GFP+肝细胞自我更新,球状线粒体的数量增加。这些结果说明PPARα通过增强FAO和OXPHOS促进Sox9+肝细胞增殖和分化,FXR通过增加糖酵解促进Sox9+肝细胞自我更新,从而抑制Sox9+肝细胞增殖和分化。结论:在组织稳态和肝损伤修复过程中,PPARα和FXR通过直接调控Sox9转录和能量变化,对Sox9+肝细胞命运起着相反的调控作用。具体机制是:1)PPARα和FXR与Sox9启动子上的共同位点IR9结合,介导相反的转录输出,PPARα促进Sox9的表达,FXR抑制Sox9的表达;2)激活PPARα可促进脂肪酸β-氧化（FAO）、氧化磷酸化（OXPHOS）和三磷酸腺苷（ATP）的产生,从而促进Sox9+肝细胞沿门静脉周围（PP）-中央静脉周围（PV）轴的增殖和分化。然而,FXR激活增加了糖酵解,但降低了氧化磷酸化和ATP的产生,通过促进Sox9+肝细胞自我更新阻止了Sox9+肝细胞沿着PP-PV轴的增殖和分化。