【摘 要】
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蛋白多肽类药物属于生物大分子,与传统化学合成的小分子药物在理化性质和体内过程均有显著不同,其药代动力学的规律和特点亟待阐明。近期研究表明,对于该类药物的药代动力学研究,不仅要解决相关理论问题,而且要和新技术、新方法建立新体系;已批准上市的蛋白多肽类药物,由于在体内稳定性较低,多以注射方式给药,给患者带来极大痛苦,因此,开发一种口服给药的蛋白多肽类药物成为亟待解决的问题。早期实验通过对猪小肠中的多肽
【基金项目】
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52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌机制的研究,基金号:31870771','0001','ApLJNybhrH-9KFRZ4dAaWaH8MzCi_eP-mf5JheeEcOOy2rJUMn0sQg==');
">国家自科基金委,项目名称:一种新短肽COX52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌机制的研究,基金号:31870771
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蛋白多肽类药物属于生物大分子,与传统化学合成的小分子药物在理化性质和体内过程均有显著不同,其药代动力学的规律和特点亟待阐明。近期研究表明,对于该类药物的药代动力学研究,不仅要解决相关理论问题,而且要和新技术、新方法建立新体系;已批准上市的蛋白多肽类药物,由于在体内稳定性较低,多以注射方式给药,给患者带来极大痛苦,因此,开发一种口服给药的蛋白多肽类药物成为亟待解决的问题。早期实验通过对猪小肠中的多肽进行分离提取,得到一条含有18个氨基酸的新短肽,通过测序比对得知,该肽与猪的细胞色素氧化酶Ⅷa（COX8A）的第52至69位氨基酸序列完全重合,因此确定为COX8A的一个片段,故命名为COX52-69。为了更加准确的掌握COX52-69在体内的吸收、代谢规律,本论文初步评估了化学合成的短肽有效的给药方式以及给药后能否发挥作用;通过FITC-COX52-69药代动力学参数测量模型,得到了短肽的血浆半衰期等指标;并进一步在体外对其半数有效浓度进行了评估。值得注意的是,该研究表明直链肽不能通过口服给药的方式发挥药效,但通过构建Caco-2细胞模型,发现经模拟胃肠液处理后的COX52-69能被完全吸收,这表明COX52-69可能在胃肠道中被酶解。因此,本实验进一步对短肽进行修饰,将其N端乙酰化、C端酰胺化后,与模拟胃肠液共同孵育,利用高效液相色谱-质谱联用系统（High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry,HPLC-MS）检测后发现其酶切位点。之后对酶切位点进行甲基化修饰,通过首尾两端添加半胱氨酸,利用二硫键连接成环,使之成为刚性分子。结果表明,修饰肽能够稳定存在于模拟胃肠液中,且灌胃给药后,能够发挥药效。
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