目的:　　由于外科微创技术和加速康复外科的发展，手术导致的并发症和死亡率较前已显著下降，患者术后生活质量明显提高。尽管如此，大手术导致的并发症和死亡率仍处在一个较高的水平，尤其是在老年和恶性肿瘤患者。老年和恶性肿瘤患者都有一个共同的特点，即体内骨骼肌含量较少。骨骼肌是体内蛋白质的主要储存场所，是机体内器官结构和功能的主要组成部分，在人体新陈代谢作用中起到了至关重要的作用。术前骨骼肌质量减少，被称之为“肌少症”，是指以进行性的全身广泛性的骨骼肌质量减少和功能降低为特征的一类综合症，能导致各种不良临床结局的发生，如身体残疾、生活质量下降，甚至死亡等。肌少症与术后临床结局的相关性已有报道，但这些研究多数为回顾性研究，在肌少症的诊断上只有骨骼肌质量的减少，缺少肌肉功能的评价指标，如握力和行走速度，且样本量普遍较小，因此结论不够准确、全面，并且不同研究之间的结论不一致，尚存在争议。术后骨骼肌质量减少，被称之为“术后骨骼肌蛋白降解”，是由于手术创伤应激引起的骨骼肌蛋白质代谢失衡，表现为蛋白质合成代谢减少，分解代谢增加，最终导致骨骼肌质量减少。目前认为，术后骨骼肌蛋白降解与术后胰岛素抵抗、炎症因子释放、氧化应激损伤及卧床时间增加等有关，但具体的分子机制尚不清楚。并且，现有的营养支持等手段并不能有效地逆转和纠正术后骨骼肌蛋白降解。手术创伤导致的骨骼肌蛋白降解，主要发生在住院期间内，以术后第7天左右达到最高峰。然而，目前关于术后骨骼肌降解和临床结局的研究，多数均只检测术后远期（数月或数年）骨骼肌质量的变化，不能体现手术创伤导致的急性期骨骼肌蛋白降解。当前，全球老龄化日益加剧，且老年患者术后康复缓慢，因此，探究老年个体术后骨骼肌降解的具体机制具有重要的科学意义。然而，目前尚未见有关老年个体术后骨骼肌蛋白降解分子机制的报道。本研究将深入探讨围手术期骨骼肌质量与功能（术前肌少症和术后骨骼肌降解）对胃癌患者根治性胃切除术后临床结局的影响，并且在动物实验上深入研究老年个体术后骨骼肌蛋白降解的调控机制，并寻找积极有效的治疗手段，为加快老年个体术后骨骼肌康复提供新的思路。　　方法:　　1.本前瞻性研究纳入2014年8月至2015年12月间，在温州医科大学附属第一医院胃肠外科接受限期胃癌根治术的患者。所有患者术前1月内接受腹部CT检查，以用于分析第3腰椎层面CT图像上的骨骼肌面积，根据患者身高的平方，换算第3腰椎层面骨骼肌指数(L3 SMI)。肌少症定义为骨骼肌质量下降，加上骨骼肌力量（握力）下降或身体活动能力下降（6米正常步行速度）两项中的任意一项。前瞻性收集患者的临床数据，观察肌少症及其分级对术后临床结局（并发症、术后住院时间、术后住院费用及再次入院率）的影响，并采用单因素分析和多因素logistic回归分析法，分析术后并发症的相关危险因素。并进行多个亚组和分层分析，分析肌少症对不同体重指数(BMI)、不同营养状况(NRS2002评分)、不同手术方式（腹腔镜和开腹手术）和不同年龄胃癌患者术后临床结局的影响。　　2.本前瞻性研究纳入2015年6月至2015年10月间，在温州医科大学附属第一医院胃肠外科接受限期胃癌根治术的患者。除了测定术前肌少症的发生情况外，所有患者在术后第7天进行CT扫描复测骨骼肌含量，同时复测握力，并与术前进行对比，骨骼肌含量下降10％以上定义为骨骼肌过度降解，并记录握力下降10％的患者例数，骨骼肌含量下降未达10％以上定义为骨骼肌一般降解。术后1月及3月评估患者生活质量，分析术后骨骼肌过度降解对术后临床结局（并发症、术后住院时间、术后住院费用、再次入院率、术后生活质量）的影响，并采用单因素分析和多因素logistic回归分析法，分析术后骨骼肌过度降解和术后并发症的相关危险因素。　　3.利用70％小肠切除建立老年大鼠腹部大手术模型，术前3天及术后每天予腹腔注射人参皂苷Rb1进行干预，采用旷场实验评估术后不同时间点老年大鼠各组（对照组、手术模型组、人参皂苷Rb1）骨骼肌功能;用HE染色观察腓肠肌肌纤维横截面积的大小，比色法检测腓肠肌氧化应激相关指标的变化，蛋白印迹(WB)检测腓肠肌中Nrf2、Fox01、NF-κ B/p65、MuRF-1和Atrogin-1蛋白的表达，实时定量荧光聚合酶链式反应(PCR)检测炎症因子IL-1β和TNF-α mRNA的表达，同时检测Nrf2mRNA、Fox01 mRNA、MuRF-1 mRNA和Atrogin-1mRNA的表达，免疫荧光检测Nrf2的核转录活性。　　结果:　　1.从2014年8月至2015年12月，共有470例胃癌患者符合纳入标准，并纳入分析。患者中位数年龄为65岁，其中男性364例(77.4％)，女性106例(22.6％)。共有79例患者被诊断为肌少症，肌少症的发病率为16.8％，其中男性59例、女性20例。肌少症患者与非肌少症患者相比，术后并发症（44.3％ vs19.9％，P＜0.001)发生率明显升高，术后住院时间明显延长（中位数，15天vs12天，P＜0.001），术后住院费用明显增加(71589.3±25053.2元vs59796.5±27607.8元，P＜0.001);再次入院率有增加趋势，但差异无统计学意义(13.9％ vs7.7％，P=0.072)。单因素分析结果显示，术后并发症与年龄(P＜0.001)、BMI(P=0.042)低蛋白血症（P=0.004）、贫血(P=0.02)、术前营养不良风险即NRS2002评分≥3分(P=0.003)、ASA分级（P=0.001）、糖尿病（P=0.026）、心肺功能障碍(P=0.023)、肌少症(P＜0.001)、肿瘤部位(P=0.033)及是否腹腔镜手术有关(P=0.004)，其中腹腔镜手术是保护因素。多因素分析结果显示，肌少症(0R=3.527，95％CI=2.053-6.062, P＜0.001)和ASA分级(0R=2.133,95％CI=1.303-3.491,P=0.003)是术后并发症的独立危险因素。随着肌少症分期的升高，并发症的发生率、术后住院时间和住院费用也逐渐增加。进一步分层分析发现，肌少症仍是年龄65岁以上、NRS2002评分3分以下、BMI≥24、18.5＜BMI＜24、接受腹腔镜辅助和开腹手术的患者术后并发症的独立危险因素，肌少症不是年龄小于65岁和NRS2002评分≥3分的患者术后并发症的独立危险因素。　　2.从2015年6月至2015年10月，共有110例胃癌患者符合纳入标准并完成了术后骨骼肌质量和力量的检测及生活质量的评估。患者平均年龄为63.21岁，其中男性81例(73.6％)，女性29例(26.4％)。在110例患者中，共有35例(31.8％)患者在术后第7天骨骼肌含量减少10％以上，即发生了骨骼肌的过度降解。骨骼肌过度降解组与一般降解组相比，术后并发症发生率明显升高(40％ vs18.7％，P=0.017)，术后握力下降10％以上的患者比例明显增加(54.3％ vs29.3％，P=0.012)，术后住院时间明显延长（中位数，12天vs11天，P=0.036），术后住院费用明显增加(71276.7±28795.6元vs55948.2±17354.1元，P=0.006)，术后1月及3月生活质量显著下降，再次入院率无显著增加(5.7％ vs4.0％，P=0.688)。单因素分析结果显示，术后并发症与年龄（P=0.016）、术后骨骼肌过度降解（P=0.017）、ASA分级（P=0.027）、心肺功能障碍（P=0.046）、肌少症（P=0.043）、是否腹腔镜辅助手术(P=0.005)等因素有关，其中腹腔镜辅助手术是保护因素。多因素分析结果显示，术后骨骼肌过度降解是发生术后总并发症的独立危险因素（0R=2.620，95％CI=1.041-6.592，P=0.041）。年龄≥65岁（OR=4.083，95％CI=1.676-9.943，P=0.002）和糖尿病(0R=3.909，95％CI=1.095-13.955，P=0.036)是导致术后骨骼肌过度降解的独立危险因素。　　3.旷场实验结果显示，老年大鼠术后活动距离、直立次数明显减少，休息时间明显延长;人参皂苷Rb1能显著增加老年大鼠术后活动距离和直立次数，缩短其休息时间。骨骼肌组织HE染色显示，老年大鼠术后骨骼肌细胞横截面的平均面积相比对照组明显降低，而人参皂苷Rb1能显著升高老年大鼠术后骨骼肌细胞横截面的平均面积。老年大鼠术后超氧化物歧化酶(SOD)活性、MDA和ROS含量明显升高;人参皂苷Rb1能显著升高老年大鼠术后SOD活性，降低MDA和ROS含量。PCR结果显示，老年大鼠术后骨骼肌细胞IL-1β mRNA、TNF-α mRNA表达明显升高，人参皂苷Rb1能显著降低其表达。同样，老年大鼠术后骨骼肌细胞FOXO1mRNA、Nrf2mRNA、MuRF-1 mRNA和Atrogin-1mRNA的表达明显升高，人参皂苷Rb1显著降低FOXO1 mRNA、MuRF-1 mRNA和Atrogin-1mRNA的表达，升高Nrf2 mRNA的表达。WB结果显示，老年大鼠术后骨骼肌细胞FOX01（非磷酸化）、NF-κ B/p65(磷酸化)、Nrf2（细胞核内）、MuRF-1和Atrogin-1蛋白的表达量明显升高，人参皂苷Rb1能显著降低FOX01（非磷酸化）、NF-κ B/p65（磷酸化）、MuRF-1和Atrogin-1蛋白的表达量，升高Nrf2（细胞核内）蛋白的表达。免疫荧光结果显示，老年大鼠术后骨骼肌细胞Nrf2的核转录明显升高，人参皂苷Rb1能进一步显著升高Nrf2的核转录。　　结论:　　围手术期骨骼肌质量减少、功能下降会给胃癌患者术后带来不良的临床结局;高龄和糖尿病是导致术后骨骼肌降解的独立危险因素。老年大鼠术后骨骼肌细胞内FOXO1和NF-κB的过度激活及Nrf2激活不足是其骨骼肌降解的潜在机制，人参皂苷Rb1能增强Nrf2的激活，抑制FOX01和NF-κB的激活，降低MuRF-1和atrogin-1的表达，从而减轻术后骨骼肌蛋白的降解，增强其术后活动能力。